RECK基因抑制腫瘤作用的研究進展

查從亮（綜述），江 浩（審校）

（蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院腫瘤放療科，安徽蚌埠 233000）

惡性腫瘤的一個重要特征即是侵襲和轉(zhuǎn)移，找到控制惡性腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的方法是目前很多研究者努力的方向，近年來發(fā)現(xiàn)的一種轉(zhuǎn)錄抑制基因為反轉(zhuǎn)錄富含半胱氨酸蛋白（reversion-inducing cystein-rich protein with kazalmotifs，RECK）基因，其抑制腫瘤侵襲及轉(zhuǎn)移的作用是通過抑制多種基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）的表達而實現(xiàn)。在腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移中最重要的步驟為細胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）降解與基膜重構(gòu)。從原位癌發(fā)展到浸潤性癌的過程中，基膜破壞是最重要的因素。腫瘤細胞局部浸潤和轉(zhuǎn)移即可通過黏附至基膜及ECM的方式而逐步實現(xiàn)。研究表明，MMPs對腫瘤細胞的黏附和能動性產(chǎn)生影響，其參與ECM的降解以及新生血管的形成，其中腫瘤的侵襲及惡性程度與MMP-2的表達水平密切相關(guān)，此為腫瘤生物學(xué)特性的一個重要影響因素［1-3］。近年來，對MMPs抑制劑的研究已廣泛開展，但卻沒有明顯提高患者的總體生存率，加上其不可避免的不良反應(yīng)，臨床大規(guī)模的應(yīng)用有待進一步研究。目前發(fā)現(xiàn)，蛋白水解酶中一個最重要的家族為MMPs［4-5］，有超過20種，依據(jù)其序列和降解底物的不同，可將MMPs分為間質(zhì)降解素、膜型MMPs、膠原酶、基質(zhì)溶解因子和明膠酶五大類。而目前對RECK及MMPs的功能的認(rèn)識還不完善。現(xiàn)就RECK的結(jié)構(gòu)、功能，RECK與各種腫瘤的相關(guān)性，RECK在腫瘤侵襲及轉(zhuǎn)移中的作用予以綜述。

1 RECK的結(jié)構(gòu)及表達

Takahashi等［6］向小鼠的纖維原細胞（NIH3T3）中轉(zhuǎn)染v-Ki-ras基因進而克隆到一個新基因——RECK。RECK基因定位于人類染色體9p12～13，包含有21個外顯子，20個內(nèi)含子，整個基因長度約87 kb，其中9個位于內(nèi)含子區(qū)域（含子5，8，10，12，15，17），4 個位于基因編碼區(qū)域（外顯子 1，9，13，15），共13個單核苷酸多態(tài)性，其轉(zhuǎn)錄子的堿基數(shù)為 4.6 kb。RECK互補DNA編碼的膜錨定糖蛋白，其相對分子質(zhì)量為110 000，由971個氨基酸共同組成。其具有一些共同的蛋白序列結(jié)構(gòu):①在其NH2－端具有5個潛在糖基化位點，有2個表皮生長因子樣重復(fù)序列及5個半胱氨酸結(jié)重復(fù)結(jié)構(gòu);②是一種蛋白水解酶抑制結(jié)構(gòu)，其含有3個絲氨酸且完全符合Kazal模體結(jié)構(gòu);③富含絲氨酸，其COOH－和NH2－端各有一個疏水區(qū)，其糖基化錨定信號點在COOH－端，RECK通過磷脂酰肌醇被固定于細胞膜上;④RECK編碼的糖蛋白二級結(jié)構(gòu)復(fù)雜，因其含有豐富的絲氨酸（9.2%）。研究表明，定位于第9號染色體短臂上9p12～13區(qū)域的RECK基因，與許多腫瘤的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切，且多種癌基因可調(diào)控RECK基因的表達。研究表明，ras可通過組蛋白的脫乙酰基和DNA的甲基化作用而達到抑制RECK表達的目的［7］。鼠的內(nèi)源性RECK基因在無ras轉(zhuǎn)染的NIH3T3細胞中可表達正常，而在有ras轉(zhuǎn)染的細胞株中表達會顯著下降。RECK的啟動子活性區(qū)位于其上游的52-堿基區(qū)域，在該區(qū)可見2個Spl結(jié)合位點，一個是CAAT盒，另一個是1個CEBP的結(jié)合基元。雖然這2個Spl位點與Sp1和Sp3轉(zhuǎn)錄因子都可以結(jié)合，但能與ras相互作用的只有一個。進一步的研究表明，ras下調(diào)RECK的表達是通過調(diào)節(jié)Spl/Sp3轉(zhuǎn)錄因子的轉(zhuǎn)錄活性而實現(xiàn)。活化的ras可通過對Spl/Sp3的糖基化或者磷酸化來調(diào)節(jié)其結(jié)構(gòu)，再作用于它們的調(diào)節(jié)蛋白，從而實現(xiàn)對RECK基因表達的抑制［8］。另有研究顯示，在細胞株中轉(zhuǎn)染了其他癌基因（c-myc，v-mos，v-fes，v-src，v-fos）后，RECK 基因表達量明顯下降，表明多種癌基因可參與負向調(diào)控RECK基因的表達。

2 RECK與腫瘤關(guān)系

2.1 鼻咽癌 鄧燕飛等［9］通過原位雜交技術(shù)檢測了60例原發(fā)性鼻咽癌患者（頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組30例和無頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組30例）、鼻咽癌頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)10例和慢性鼻咽炎組織20例中RECK的信使RNA表達情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，鼻咽癌伴頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組的陽性表達率明顯低于無頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組及慢性鼻咽炎組織。同時顯示，鼻咽癌中RECK基因的異常表達和患者的頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)及治療后5年生存期有關(guān)，且兩者表達呈負相關(guān)，但與患者的性別、年齡、T分期及臨床分期無關(guān)，從而提示RECK基因異常表達可能與鼻咽癌的進展有關(guān)，參與了鼻咽癌的侵襲轉(zhuǎn)移過程。RECK可作為評估鼻咽癌頸淋巴轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)的生物學(xué)參考指標(biāo)。

2.2 小細胞肺癌 王茺茺等［10］采用免疫組織化學(xué)鏈霉菌抗生物素蛋白-過氧化物酶連結(jié)法（SP法）來檢測43例肺癌組織和10例癌旁的正常肺組織中RECK和血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的表達水平。結(jié)果顯示，小細胞肺癌癌組織中RECK蛋白的表達低于癌旁的正常組織，而且RECK在肺癌組織的低表達可促進VEGF誘導(dǎo)的微血管的形成，RECK與肺癌的血管的生成密切相關(guān)，從而提示，RECK基因與小細胞肺癌的侵襲及轉(zhuǎn)移可能存在一定關(guān)系。

2.3 食管癌 孫曉宏等［11］采用反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)（reverse pdymerase chain reactim，RT-PCR）方法檢測90例食管鱗狀細胞癌和其癌旁組織中RECK基因轉(zhuǎn)錄水平的差異，同時觀察RECK和食管癌的分化程度、腫瘤的浸潤深度以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移之間的關(guān)系。結(jié)果顯示，癌旁組織RECK的轉(zhuǎn)錄水平要高于癌組織;且食管癌組織的分化程度、腫瘤的浸潤深度、淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移以及臨床分期均與 RECK基因的轉(zhuǎn)錄水平呈負相關(guān)。因此提示，RECK可能與食管癌的發(fā)生、發(fā)展以及轉(zhuǎn)移相關(guān)，RECK可作為獨立的生物分子指標(biāo)判斷食管癌的預(yù)后。

2.4 胃癌 Du等［12］采用甲基化特異性PCR分別檢測40例胃癌組織、淋巴結(jié)組織、腹腔沖洗液及其癌旁正常黏膜RECK基因的甲基化水平的差異。結(jié)果顯示，癌旁正常黏膜RECK基因的甲基化率為27.5%（11/40），胃癌組織中RECK基因的甲基化率為47.5%（19/40），淋巴結(jié)組織RECK基因的甲基化率為57.1%（12/21），腹腔沖洗液中RECK基因的甲基化率為35%（14/40），在原發(fā)腫瘤樣本中存在的RECK基因甲基化與腫瘤細胞的浸潤顯著相關(guān)。這提示RECK的表達可對胃癌腹腔內(nèi)轉(zhuǎn)移的早期診斷及治療提供依據(jù)。

2.5 骨肉瘤及軟骨肉瘤 Clark等［13］在對骨肉瘤的研究中證實在骨肉瘤組織中RECK信使RNA的表達缺失，但在腫瘤血管內(nèi)皮細胞中呈過度表達，進一步研究其與VEGF的關(guān)系后發(fā)現(xiàn)，在低分化的骨肉瘤中，RECK與VEGF呈負相關(guān)，RECK可抑制骨肉瘤的侵襲、增殖和集落細胞的形成以及破骨細胞的活性。

2.6 婦科腫瘤 王玲等［14］用細胞計數(shù)、免疫組織化學(xué)和測量灰度值的方法研究48例宮頸正常上皮、慢性宮頸炎組織（對照組）與52例宮頸癌組織（試驗組），結(jié)果顯示，正常的宮頸組織中RECK基因的表達顯著高于宮頸鱗癌組織。試驗各種組織中的微血管密度值明顯高于對照組。可見，RECK基因在宮頸癌組織中低表達，且可抑制其微血管形成。劉晶晶等［15］通過PCR方法檢測發(fā)現(xiàn)42例子宮內(nèi)膜癌腫瘤組織中RECK基因的表達要比子宮內(nèi)膜不典型增生及正常子宮內(nèi)膜組織低;相反地，子宮內(nèi)膜癌腫瘤組織中MMP-9的表達水平則較高，結(jié)果顯示RECK的表達水平與MMP-9的表達之間存在負相關(guān)性，即隨著MMP-9的增強，RECK表達量反而降低。RECK的表達缺失可能與婦科腫瘤發(fā)生及浸潤轉(zhuǎn)移相關(guān)。

2.7 神經(jīng)膠質(zhì)細胞瘤 史益男和徐飛［16］以59例腦膠質(zhì)瘤患者病變組織和癌旁相對正常腦組織為研究對象，通過制作組織微陣列技術(shù)及采用免疫組織化學(xué)法，檢測RECK基因在腦膠質(zhì)瘤組織中的表達情況及臨床意義，在正常腦組織中RECK蛋白高表達率明顯（18/19、94.7%），而在膠質(zhì)瘤中該RECK的表達下調(diào)為69.4%，另有30.6%的膠質(zhì)瘤組織中RECK的表達較正常腦組織中顯著降低，兩者間差異有統(tǒng)計學(xué)意義;在Ⅰ～Ⅱ和Ⅲ～Ⅳ病理分期中該蛋白的表達率分別為81.2%、55.0%，兩者之間的差異有統(tǒng)計學(xué)意義;結(jié)果顯示RECK基因在腦膠質(zhì)瘤組織與癌旁相對正常腦組織中的表達呈現(xiàn)逐漸上升的趨勢，且RECK在病理分級間的表達差異也有統(tǒng)計學(xué)意義，因此其可能作為一個分子指標(biāo)來判斷腦膠質(zhì)瘤的病變程度。

2.8 結(jié)腸癌 朱振新等［17］采用RT-PCR的方法檢測40例結(jié)腸癌和其癌旁組織中MMP-2、MMP-9及RECK基因的表達水平并作相對定量分析。研究發(fā)現(xiàn)與癌旁組織相比，結(jié)腸癌組織中RECK基因的表達水平較低，而MMP-2、MMP-9的表達水平較高。且RECK基因的陽性表達率會隨著結(jié)腸癌組織學(xué)分級的升高而升高;同時研究表明腫瘤的分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及TNM分期和RECK基因的表達密切相關(guān)，在結(jié)腸癌病變組織中，RECK基因的表達與MMP-2、MMP-9的表達呈負相關(guān)，從而提示RECK基因通過對MMP-2、MMP-9表達的抑制，可能在結(jié)腸癌的發(fā)展中實現(xiàn)抑制結(jié)腸癌的進展。

2.9 腎癌 傅全勝等［18］采用免疫組織化學(xué)的方法對57例腎細胞癌患者中MMP-9和RECK基因的表達情況進行研究，結(jié)果表明在腎細胞癌組織中RECK基因的陽性表達率為47.4%，顯著低于癌旁的正常組織，而MMP-9在腎細胞癌組織中的陽性表達率為80.7%，顯著高于癌旁的正常組織。且MMP-9及RECK基因的蛋白表達與腫瘤的組織學(xué)分級、臨床病理分期及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況關(guān)系密切。兩者的表達水平呈相關(guān)。MMP-9及RECK基因的蛋白表達與腎細胞癌的侵襲、轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)。

2.10 中耳鱗癌 Liu等［19］運用免疫組織化學(xué)的方法研究20例正常外耳道和30例中耳鱗癌患者組織中MMP-9和RECK基因的表達情況，結(jié)果表明，RECK基因在正常外耳道組織中的表達要遠高于中耳鱗癌患者的癌變組織，而中耳鱗癌患者組織中的MMP-9卻顯示高表達，比正常外耳道組織中的表達明顯要高。且發(fā)現(xiàn)MMP-9和RECK基因的表達與腫瘤的組織學(xué)分級及分期具有相關(guān)性。

2.11 前列腺癌 徐振宇等［20］使用蛋白質(zhì)印跡和RT-PCR的方法研究前列腺癌的裸鼠模型，分為實驗組和對照組，在給實驗組大鼠非甾體消炎藥（NS398）后，檢測其 MMP-9和RECK基因的表達情況，結(jié)果顯示給予NS398的實驗組裸鼠，RECK基因的蛋白表達量增加明顯，同時MMP-9下降，而對照組沒有變化，表明NS398可通過誘導(dǎo)RECK基因的高表達，進而抑制MMP-9的表達而實現(xiàn)抑制前列腺癌的轉(zhuǎn)移。

3 RECK抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的機制

3.1 RECK基因和血管生成間的關(guān)系 腫瘤需要新生血管為其提供必要的氧氣和營養(yǎng)，才能持續(xù)性生長，進而實現(xiàn)侵襲和轉(zhuǎn)移。腫瘤新生血管的形成由RECK基因和MMPs的相互調(diào)節(jié)所影響。當(dāng)RECK基因高表達時，ECM會因MMPs受到RECK的抑制而得到保護，周圍組織和血管的完整性保持不變，最終因RECK基因的高表達而抑制新生血管的形成;相反地，新生血管的形成會因RECK基因的低表達而加速形成。有實驗表明，在RECK基因表達的腫瘤中血管密度降低，血管的管腔增大，血管生成受到抑制;而在無RECK基因表達的對照組中，腫瘤長大后，血管仍保持原有的密度。多位學(xué)者的研究顯示，RECK基因表達水平和腫瘤組織的微血管密度之間呈負相關(guān)［21-22］。值得關(guān)注的是，此負相關(guān)性與VEGF的高表達密切相關(guān)，只有在VEGF高表達的腫瘤，RECK基因?qū)δ[瘤血管生成的作用才會明顯顯現(xiàn)，提示RECK可能是通過激活EGFR受體的方式進行功能調(diào)節(jié)［23］。

3.2 RECK基因和MMPs之間的關(guān)系 研究表明，MMPs屬于水解酶的一種，能降解所有的ECM成分（糖蛋白、彈性蛋白和蛋白多糖等），與腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移關(guān)系密切。目前已知，RECK可通過抑制MMPs而抑制腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移。已知3種MMPs可在轉(zhuǎn)錄后水平被RECK調(diào)節(jié):MMP-9、MMP-2及MMP-14。

3.2.1 RECK與MMP-9之間的關(guān)系 RECK對MMP-9的負性調(diào)節(jié)可能通過以下兩種途徑:①將其酶活性直接抑制;②減少MMP-9從細胞的分泌。有實驗表明，hRECKΔC蛋白與pro-MMP-9結(jié)合后，直接抑制其蛋白質(zhì)水解活性。此外，突變?nèi)芙庑蚳RECKΔC蛋白（缺少COOH的末端磷脂酰肌醇錨定區(qū)域）雖不能抑制MMP-9的釋放，但將其從外部加到細胞中或轉(zhuǎn)染至HT1080細胞系中后，發(fā)現(xiàn)其仍具有抑制浸潤活性。可能首先要有膜錨定三體復(fù)合物的形成，而后RECK才能發(fā)揮抑制MMP-9的釋放，從而實現(xiàn)抑制在細胞表面發(fā)生的MMPs活化的蛋白質(zhì)水解反應(yīng)。

3.2.2 RECK和MT1-MMP、MMP-2之間的關(guān)系 RECK是通過以下兩個步驟來實現(xiàn)對MMP-2和MT1-MMP的調(diào)控［24］。首先MT1-MMP、Pro-MMP-2和基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子（tissue inhibitor of metalloproteinse，TIMP）2在細胞膜表面形成一個膜錨定的三體復(fù)合物，pro-MMP2（MMP-2的前體）的加工、處理就從此三體復(fù)合物開始。從MTl-MMP分子附近的一個特定位點，開始出現(xiàn)pro-MMP-2的分離，隨后逐步形成MMP-2的中間體。其次，被激活后的MMP-2又可通過正反饋再次作用于MMP-2的中間體，從而進一步激活MMP-2，直至在細胞表面的MMP-2逐步成熟而釋放。而RECK基因可抑制以上這兩個過程，RECK通過抑制MT1-MMP來實現(xiàn)阻礙pro-MMP-2的活化過程，從而使活化的MMP-2的量減少，隨之中間體的形成也有所減少。

3.3 RECK基因和TIMP間的關(guān)系 TIMP是存在于人體中的一種MMP抑制劑，發(fā)現(xiàn)有4種（TIMP 1～4），TIMP可與活化后的MMP相結(jié)合，從而終止其水解活性，同時可與MMP前酶結(jié)合，阻止其進一步的活化，進而減少ECM的降解，達到抑制腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的目的。Oh等［25］研究還發(fā)現(xiàn)，TIMP-2不僅可通過直接作用下調(diào)MMs活性，而且還可通過先調(diào)控RECK基因的表達，而達到間接調(diào)控MMP活性的目的。其中TIMP-2調(diào)控RECK的方式是通過一系列信號轉(zhuǎn)導(dǎo)先上調(diào)Rap1，進而下調(diào)Rac1，從而實現(xiàn)增強RECK的表達，最終達到下調(diào)MMP活性的目的。

4 問題和展望

目前治療腫瘤遇到的最大障礙是腫瘤的侵襲及轉(zhuǎn)移。如果能在腫瘤轉(zhuǎn)移之前，擁有評價腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移的可靠指標(biāo)，那將為腫瘤的治療解決一大難題。近年來，越來越多的學(xué)者開始關(guān)注于腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因的研究，隨著分子生物學(xué)研究方法的不斷進步，越來越多的轉(zhuǎn)移抑制基因已被陸續(xù)發(fā)現(xiàn)，但很多腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因的轉(zhuǎn)移抑制還不完全明確，因此還不能用于腫瘤的診斷和治療。RECK基因作為一種新的轉(zhuǎn)移抑制基因，在許多腫瘤的發(fā)展過程中起重要作用。設(shè)想可通過藥物誘導(dǎo)劑來提高腫瘤患者病變組織中RECK的表達量，從而達到上調(diào)腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因的活性、抑制腫瘤浸潤和轉(zhuǎn)移的目的。可能在不遠的將來，人們會看到依據(jù)RECK基因而設(shè)計的分子診斷和基因治療應(yīng)用于腫瘤的臨床治療。

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