熱激蛋白27在腫瘤中的研究進展

陳　偉(綜述)，梁新華(審校)

(1.天津市口腔醫院頜面外科，天津 300041； 2.四川大學華西口腔醫學院頜面外科，成都 610041)

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熱激蛋白27在腫瘤中的研究進展

陳偉1(綜述)，梁新華2※(審校)

(1.天津市口腔醫院頜面外科，天津 300041； 2.四川大學華西口腔醫學院頜面外科，成都 610041)

摘要：熱激蛋白(HSP)是生物體內高度進化保守的蛋白質家族，在多種應激條件下可被誘導產生，擁有復雜的生物學意義。HSP作為分子伴侶，參與蛋白質的折疊、轉運、合成等過程，調節細胞內肽類蛋白質的結合及各種細胞損傷的修復，在多種疾病過程中發揮重要作用。近年來發現HSP27在腫瘤中廣泛表達，并參與腫瘤的發生、轉移以及耐藥等多個方面。對這些機制的深入探索有望為腫瘤治療提供新的策略和選擇。

關鍵詞：腫瘤；熱激蛋白27；轉移；耐藥

熱激蛋白(heat shock protein,HSP)，又稱應激反應蛋白，是細胞在高熱等應激條件下產生的一類高度保守蛋白質，其表達升高是應激條件下生物體內熱激反應的重要組成部分[1]。HSP通過發揮分子伴侶功能在蛋白質的折疊、轉運以及降解過程中，廣泛參與細胞內的信號轉導，調節細胞的發育與分化。根據相對分子質量的差異，HSP可分HSP100、HSP90、HSP70、HSP60以及小分子HSP。近年來研究發現，HSP27在多種惡行性疾病中異常表達，并參與了腫瘤的發生、發展及轉移。此外，HSP27表達與腫瘤的耐藥及放射抗阻性也密切相關。現就HSP27在腫瘤中的研究進展予以綜述。

1HSP27的一般特性

HSP27也被稱為HSPB1，屬小分子HSP家族，是最先在人類細胞中發現的相對分子質量為27 000的HSP。HSP27基因在啟動子區域存在熱休克調節元件及應激相關調節元件，其轉錄受熱休克因子調節；HSP27的蛋白結構高度保守，由80～100個氨基酸殘基組成，為典型的氨基序列C端，包含WDPF域、PSRLFDQXFGEXLL域、α-晶體結構域以及C端的可變區域[2]。該分子結構域內氨基酸第15、78、82位絲氨酸是磷酸化的主要位點，其殘基磷酸化水平變化可調控HSP27單體的聚合度，并影響HSP27的生物學功能[3]。HSP27的聚合常因其生物學功能差異而不同，在行使分子伴侶功能時需聚合成寡聚體，而在維持細胞骨架穩定、泛素化以及選擇性降解蛋白時則需解聚[4]。HSP27對氫離子濃度非常敏感，pH值微小變化即能引起HSP27三級結構的改變以及其在細胞內的重新分布；其單體可作為肌動蛋白的加帽蛋白，調節微絲生長并維持細胞骨架的穩定性。HSP27在生物體內分為構成型和誘導型，構成型HSP27在生理狀態下表達較低，具有組織和時空特異性，其在不同的亞細胞結構內的定位與細胞分化、發育密切相關；誘導型HSP27在應激條件下產生，通過發揮伴侶分子功能保護細胞免受應急損傷，其表達及定位也因細胞以及應激強度的差異也不盡相同。

2分子伴侶作用

在細胞內，HSP發揮廣泛的分子伴侶效應糾正蛋白結構上的錯誤折疊。作為非腺苷三磷酸(adenosine triphosphate,ATP)依賴型分子伴侶，HSP27通過與錯折疊蛋白可逆性結合，將其轉運至細胞特定位置(如內質網、線粒體等)，然后卷曲、聚合成一定構象的活性蛋白發揮蛋白儲存庫樣功能，并進一步呈遞至其他ATP依賴型分子伴侶(如HSP70)，完成后續的蛋白折疊修復。HSP27針對蛋白分子結構的不同修復促使其扮演著不同細胞生物學角色，如HSP27通過調節p53/p21信號抑制細胞的衰老；HSP27通過結合真核翻譯起始因子(eukaryotic initiation factor 4G，eLF4G)結構成分阻止信使RNA的翻譯而起細胞保護作用；HSP27還可以通過調節鈉離子-鉀離子-ATP酶的活性，促進細胞內糖原異生和糖原生成，維持細胞內糖原的貯量以及細胞的應激能力[5]。HSP27與甾體類激素受體競爭性結合阻止甾體類激素引起的細胞早熟或無意義反應。另外，在蛋白質錯折疊的蛋白酶體糾正系統中，HSP27能直接與26S蛋白酶體相互作用，增強泛素-蛋白酶體的活性，并促進結合于多聚泛素鏈上蛋白的水解。

3抗凋亡作用

HSP27通過作用凋亡通路中的多個關鍵靶點，在不同階段阻斷細胞凋亡的發生，是線粒體前、后水平的關鍵調控因子，在凋亡信號通路中的多個步驟發揮作用。在始于線粒體內源性凋亡通路中，HSP27可通過上調活性氧-谷胱甘肽路徑中多個關鍵酶(如葡萄糖-6-磷酸脫氫酶、谷胱甘肽還原酶和谷胱甘肽轉移酶)來維持非氧化型谷胱甘肽水平，以減少活性氧的積聚和中和氧化蛋白的毒性作用，維持細胞內氧化還原穩態及線粒體的穩定[6]。HSP27通過鐵離子依賴性芬頓(fenton)反應下調羥自由基，抑制細胞凋亡發生。與此同時，HSP27還具有胱天蛋白酶(caspase)抑制效應，通過隔離凋亡蛋白酶活化因子1與線粒體釋放的細胞色素C結合，HSP27抑制caspase-9的活性，防止apoptosome (caspase-3激活復合物)的形成、caspases的活化以及凋亡的發生，這也是最主要的腫瘤抗凋亡機制。另外，HSP27也可以通過調節磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase,PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B，PKB/Akt)/核因子κB信號通路對抗線粒體損傷誘導的凋亡信號。在死亡受體介導的細胞凋亡通路中，磷酸化HSP27通過直接作用死亡結構域相關蛋白，阻斷凋亡相關因子與凋亡信號調節激酶1相互作用，特異性地調節死亡結構域相關蛋白通路介導的細胞凋亡；此外，HSP27還可借肌動蛋白的重組穩定細胞骨架，防止諸如活性BH3結構域凋亡誘導蛋白之類的前凋亡因子進入線粒體膜，從而阻斷凋亡發生[7]。

4HSP27與腫瘤

HSP27在人類多種發病機制中發揮重要作用(如糖尿病、類風濕關節炎、神經退行性變、心肌缺血、心室顫動、哮喘、白內障、血小板功能異常等)。隨著研究的進一步深入，HSP27與腫瘤的關系越來越受到重視。HSP27廣泛表達于多種組織來源的腫瘤中，并且在腫瘤發展中呈持續增高；腫瘤細胞中的HSP27表達增高與腫瘤的惡性質密切相關，包括導致腫瘤成瘤增強、侵襲轉移能力增強以及化療耐藥。

4.1HSP27在腫瘤中的表達及意義HSP27作為雌激素調節蛋白最先在女性乳腺癌和內膜癌中發現[8]。然而，HSP27的表達水平在不同組織卻有所差異，而且即使在同一組織來源的腫瘤中其表達也不盡一致。在食管腺癌中，HSP27的表達是降低的，而在食管鱗癌中其表達卻是增加的[9-10]。在前列腺癌等腺癌組織中，HSP27的表達與腫瘤分化程度相關[11]。這些HSP27的表達差異可能預示不同腫瘤的特性以及其預后的差異。在女性乳腺癌中，盡管HSP27表達與雌激素受體密切關聯，而且HSP27可與雌激素受體相互作用參與調節雌激素信號通路[12]，促進腫瘤的發展。在對腋窩淋巴結陰性的乳腺癌的研究中發現，HSP27過表達可能與雌激素受體、孕激素受體的表達陽性以及腫瘤染色體異倍體率存在密切關聯性，但與腫瘤大小以及患者無瘤生存率和總體生存率并無相關性[13]。在人類肝細胞癌中，HSP27是否作為預后指標也存在爭議。在乙型肝炎病毒發展形成的肝癌中，HSP27表達升高是其預后不佳的重要指標，并與肝癌組織分型及無瘤生存率及總體生存率相關；而在由丙型肝炎病毒發展的肝癌中，HSP27則是一個良好的預后指標[14]。在卵巢癌、胃癌、前列腺癌以及骨肉瘤中，HSP27表達升高常與腫瘤的分級、無瘤生存率以及總體生存率密切相關[15]。在子宮內膜腺癌、食管癌、惡性纖維組織細胞瘤中，HSP27表達升高與良好預后相關，是預后良好的重要指標；在頭頸部鱗狀細胞癌、膀胱癌、腎癌、白血病 (除非伴隨其他相關指標)，HSP27表達并無預后指標價值[16]。盡管這些HSP27表達在不同腫瘤中具有部分相似意義，但其表達與患者臨床病理以及預后在關聯性上很難得到一致性結論。

4.2HSP27與腫瘤形成腫瘤形成涉及一系列遺傳和表觀遺傳上的變異，這些改變最終導致了一個獨特的癌組織形成。在這種環境下，HSP的表達及生物學功能受很大影響，并發揮不同效應。HSP27在腫瘤細胞中的表達失衡以及異常磷酸化是其獲得永生化的重要步驟。盡管目前對HSP27所發揮的具體作用并不十分清楚，但磷酸化HSP27可能參與了腫瘤細胞的凋亡抑制。研究發現，在人類皰疹病毒感染型胃癌中，HSP27通過發揮伴侶分子功能，保護了Akt免受去磷酸化破壞，從而促進腫瘤惡性特征的形成[17]。類似的現象也見于膀胱癌患者中[18]。在前列腺癌中，HSP27通過調控細胞色素C依賴的caspase-3活化，發揮腫瘤細胞抗凋亡效應[19]。在宮頸癌中，HSP27在不同的宮頸上皮瘤樣病變組織、原位癌及早期浸潤癌組織內表達均升高，而且其表達在宮頸上皮組織瘤變以及癌變組織間呈遞增趨勢[20]。在肝細胞癌，磷酸化HSP27通過上調p38、絲裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinases，MAPK)和早基因產物MAPK磷酸酶1的表達，促進了癌癥干細胞標記的表達以及早期癌的生長[21]。這些研究提示，HSP27表達變化可能參與了腫瘤的發生與發展[22]。然而，HSP27在腫瘤細胞中過表達的分子機制目前尚不清楚，一方面可以歸結為腫瘤細胞適應不利生長環境，并滿足致瘤突變對伴侶分子的需求以清除變異蛋白；另一方面可能是轉錄因子的功能性突變導致熱休克啟動子的活化，并制造了假性缺氧狀態。

4.3HSP27與腫瘤的侵襲、轉移腫瘤轉移是惡性腫瘤最重要的表現，也是臨床治療失敗的最常見原因。在垂體腺瘤中，特異性高表達HSP27與腫瘤侵襲性呈正相關[23]。在食管癌中，HSP27廣泛高表達于食管鱗狀細胞癌，而且過表達HSP27與腫瘤浸潤增強密切關聯，并在腫瘤組織低分化區呈現最為強烈的表達[10]。在骨肉瘤中，HSP27過表達與腫瘤組織分型以及臨床分級正向關聯，其表達增高也是公認的一個獨立預后不良指標[24]。在乳腺癌中，HSP27表達增高導致患者無瘤間期縮短[25]；進一步體外研究證實，過表達HSP27增加了腫瘤的成瘤及轉移特性[26]。在頭頸腫瘤中，抑制HSP27可有效降低腫瘤細胞的轉移[27]。這些HSP27在不同腫瘤中的研究結果提示，過表達HSP27可能參與并調節了腫瘤的侵襲轉移。對HSP27促進腫瘤侵襲轉移的機制研究發現，HSP27主要通過MAPK和核因子κB信號調節細胞的遷移、黏附特性以及蛋白水解酶的分泌，促進腫瘤細胞的侵襲轉移發生[28-29]。在腫瘤細胞中，HSP27通過調控MAPK信號影響微絲結構的穩定，促進細胞的遷徙移動；在黑色素瘤細胞中，HSP27參與p38 MAPK信號調節，調節腫瘤細胞對細胞外基質的黏附(如Ⅳ型膠原)，從而促進腫瘤的侵襲轉移[30]。在鼻咽癌高轉移細胞株中，過表達HSP27增強了腫瘤細胞的侵襲行為，而抑制其表達則起到有效抑制腫瘤的侵襲表現；進一步通過聚合酶鏈反應分析顯示，HSP27增強腫瘤細胞的侵襲可能通過調節核因子κB介導的基質金屬蛋白酶活化而實現[31]。在肝細胞癌中，HSP27介導了β型蛋白激酶C誘導下的細胞外調節蛋白激酶(1/2)、p38 MAPK信號的活化，增強了腫瘤細胞的侵襲性[32]。在人肝細胞癌研究中發現，HSP27調節核因子κB信號增強了腫瘤細胞的遷移和侵襲能力[33]。與此同時，HSP27通過影響黏著斑結構以及黏著斑激酶磷酸化介導基質金屬蛋白酶2的表達，增加腫瘤細胞的遷移和侵襲[34-35]。針對乳腺癌細胞中HSP27磷酸化的研究顯示，磷酸化的HSP27有效增強了p38 MAPK介導的腫瘤細胞的遷徙[36]，而非磷酸化HSP27并不顯示促進腫瘤細胞遷移增加。針對微小RNA-17-5p在肝細胞癌中所起作用的研究中顯示，p38 MAPK信號促進HSP27磷酸化，并最終導致腫瘤細胞遷徙能力的增強[37]。針對人前列腺癌細胞系及其轉移克隆株的研究發現，抑制MAPK活化蛋白激酶2(MAPK activated protein kinase 2，MAPKAPK 2)/p38MAPK/HSP27信號有效降低腫瘤細胞的遷移[29]。

4.4HSP27與腫瘤耐藥腫瘤細胞對某一種藥物具有耐藥的同時，對結構不同、作用靶點不一的其他抗腫瘤藥物也表現出耐藥特性，這種多藥耐藥特點是導致腫瘤化療失敗的重要原因之一。對某些臨床治療失敗病例的研究發現，HSP27表達增加是腫瘤耐藥的最常見表現之一，在晚期乳腺癌化療中，HSP27過表達使其發病間期明顯縮短；在卵巢癌、頭頸癌、食管鱗狀細胞癌、神經膠質瘤等具有耐藥特效的癌細胞中也伴有HSP27表達的增高[38]。此外，在一些藥物治療中，如鉑類化合物、長春新堿和秋水仙堿，在耐藥形成中常伴隨有HSP27表達增高的出現[39]。在骨髓瘤耐地塞米松細胞株中，通過降低HSP的表達可恢復骨髓瘤耐地塞米松株對藥物的敏感性[40]。在胰腺癌耐藥株細胞中，降低耐藥株HSP27表達后，胰腺癌耐藥株細胞也重新恢復了對吉西他濱的敏感性[41]。在睪丸癌中，腫瘤細胞對以順鉑為基礎的化療方案敏感也與睪丸癌細胞結構性HSP27表達水平低相關[42]。這些不同的研究提示，HSP27表達升高在腫瘤耐藥中發揮重要作用。目前認為HSP27表達升高誘導腫瘤細胞耐藥的可能機制為：①作為伴侶分子可有效修復細胞毒性藥物導致的蛋白變性而發揮對細胞的保護作用；②發揮抗細胞凋亡效應；③保護腫瘤內的微循環；④增強對耐藥基因的修復，但其確切的作用機制尚不清楚。

4.5HSP27與腫瘤放射阻抗腫瘤細胞過表達HSP27除具有抗腫瘤藥物的耐藥特性外，也與腫瘤放射阻抗、放療失敗密切關聯。在膀胱癌中，HSP27的過表達顯示與腫瘤不良預后以及腫瘤放射阻抗性增加密切相關，通過HSP27的反義寡核苷酸OGX-427抑制HSP27表達可增強膀胱癌對放、化療的敏感性[43]。在鼻咽癌NPC細胞株CNE中(具有放射抗阻性)，內質網蛋白29誘導HSP27表達，并介導細胞抗放射凋亡[44]。在人肺癌移植瘤模型中，蛋白激酶Cδ-V5催化NCI-H1299表達七勝肽，使過表達HSP27的NCI-H1299移植細胞具有類似于低表達HSP27的NCI-H460細胞的放射敏感性；體外研究進一步顯示，在蛋白激酶Cδ催化V5 七勝肽與HSP27的結合，并通過抑制HSP27表達調節caspase-3發揮細胞抗凋亡效應[45]。Hadchity等[46]對頸鱗癌細胞株SQ20B(一種放射阻抗性癌細胞)研究發現，癌細胞過表達HSP27具有強烈抗射線誘導的細胞凋亡及死亡，利用反義寡核苷酸OGX-427抑制HSP27表達發現，HSP27通過Akt信號介導了腫瘤細胞的生存及腫瘤血管生成，其表達降低增強了腫瘤細胞的放療敏感性。在前列腺癌的臨床前期(Ⅱ~Ⅲ期)研究中發現，腫瘤細胞HSP27表達受抑制后其對中等劑量放射治療的敏感性增強[47]。對放射耐受性細胞Jurkat-Hsp27、PC3及U87研究發現，過表達HSP27通過參與線粒體活性以及caspase激活相關的谷胱甘肽水平的調節，減少了輻射條件下的細胞凋亡及克隆細胞死亡的發生[48]。因此認為，HSP27的放射抗阻性效應主要與Akt、caspase信號調節的細胞的生存與凋亡相關。

5小結

盡管對HSP27在腫瘤中的研究取得了一定的進展，但其在不同腫瘤組織中的差異性表達以及其在腫瘤中發揮的具體效應目前仍不十分清楚。對比研究HSP27在不同組織發育、炎癥以及腫瘤中的生物學效應，有助于對HSP27生物學特性的全面理解。闡明這些機制對理解腫瘤的發生發展有著重大的現實意義。對HSP27表達升高形成腫瘤耐藥及放射抗阻機制的進一步研究，以及新的分子靶點的探尋，有利于抗腫瘤新策略的出現，這將為臨床抗腫瘤治療提供更多的指導依據。

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The Role of Heat Shock Protein 27 in TumorsCHENWei1,LIANGXin-hua2.(1.DepartmentofOralandMaxillofacialSurgery,TianjinStomatologicalHospital，Tianjin300041，China; 2.DepartmentofOralandMaxillofacialSurgery,WestChinaCollegeofStomatology,SichuanUniversity,Chengdu610041，China)

Abstract：Heat shock protein(HSP) is evolutionarily conserved family of proteins in vivo whose expression is induced in response to a wide variety of environmental insults,and has complex biological significance.As a chaperone，HSP plays an important role in a variety of disease processes by participating in protein folding,transport and synthesis,the binding of intracellular peptides,and repair of various cell injuries.Recently,a lot of research have found that HSP27 is widely expressed in various tumors,involved in tumor development,drug resistance and metastasis.Therefore,understanding of these mechanisms is expected to provide new strategies and choices for anti-tumor therapy.

Key words：Tumor; Heat shock protein 27; Metastasis; Drug resistance

收稿日期：2014-11-24修回日期：2015-01-31編輯：鄭雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.11.022

中圖分類號：R73

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)11-1979-05