ADAMTS家族在腫瘤中的研究進展

郭麗麗(綜述)，郭勝利，郭　煒(審校)

(　1.邯鄲市中心醫(yī)院檢驗科，河北 邯鄲 056001； 2.河北省邯鄲鋼鐵集團有限責任公司職工醫(yī)院檢驗科，河北 邯鄲 056001；

3.河北醫(yī)科大學第四醫(yī)院 河北省腫瘤研究所病理研究室，石家莊 050011)

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ADAMTS家族在腫瘤中的研究進展

郭麗麗1(綜述)，郭勝利2，郭煒3※(審校)

(1.邯鄲市中心醫(yī)院檢驗科，河北 邯鄲 056001； 2.河北省邯鄲鋼鐵集團有限責任公司職工醫(yī)院檢驗科，河北 邯鄲 056001；

3.河北醫(yī)科大學第四醫(yī)院 河北省腫瘤研究所病理研究室，石家莊 050011)

摘要：近年來，含凝血酶敏感素基序的去整合素金屬蛋白酶(ADAMTS)基因的異常表達與腫瘤的血管新生、發(fā)生發(fā)展以及淋巴結轉移之間的關系成為很多學者的研究熱點。諸多研究結果為尋找新型腫瘤標志物指明了方向，也為腫瘤分子靶向治療提供了理論依據(jù)。該文就ADAMTS家族的結構、功能及其在腫瘤中的研究進展進行綜述。

關鍵詞：去整合素金屬蛋白酶；腫瘤；血管新生

去整合素金屬蛋白酶(a disintegrin and metalloproteinase,ADAM) 家族也稱金屬蛋白酶解聚素，是一類Zn2+依賴型金屬蛋白酶超家族的去黏附因子，其氨基酸序列與蛇毒金屬蛋白酶和去整合素具有高度同源性而得名。ADAM蛋白分子通常由800～1200個氨基酸殘基構成，具有多個結構域[1]，根據(jù)ADAM家族成員結構不同，其分為膜錨ADAM和分泌型ADAM，其中分泌型ADAM即含凝血酶敏感素基序的ADAM(ADAM with thrombospondin motifs,ADAMTS)，大部分ADAM家族成員屬于Ⅰ型跨膜蛋白，是通過分子結構中靠近C端的跨膜區(qū)域錨定于細胞膜上，而某些ADAM蛋白則在靠近跨膜區(qū)被剪切，從而合成ADAMTS，因此ADAMTS家族屬于ADAM 蛋白家族的亞家族分支，同屬金屬蛋白酶大家族。現(xiàn)就ADAMTS家族在腫瘤中的研究進展予以綜述。

1ADAMTS家族的結構和功能

ADAMTS也稱Ⅰ型血小板結合蛋白基序的去整合素金屬蛋白酶，該家族屬于Zn2+依賴的分泌型金屬蛋白酶，多種細胞均可合成與分泌，包括19個家族成員[2]，此酶系家族成員有20%～40%的同源性(ADAMTS13除外)，其蛋白質結構中不同的區(qū)域決定了蛋白酶不同的生理功能[2]，ADAMTS與ADAM結構中含有共同的結構域，如信號肽、前導肽、類金屬蛋白酶域、類去整合素域及富半胱氨酸域，但ADAMTS不含類表皮生長因子域、跨膜域、胞質尾域，其結構域中區(qū)別于ADAM最重要的標志是C端的數(shù)目不等的1型凝血酶敏感蛋白(thrombospondin type 1,TSP1)基序。

1.1N端信號肽序列起定位的作用，一般會在ADAMTS被分泌之前脫離ADAMTS分子。

1.2前導肽該區(qū)域的氨基酸長度為41～295。在高爾基復合體，ADAMTS酶原結構中的前導肽被降解移除后才能轉化ADAMTS蛋白酶，獲得催化活性，因此前導肽的去除是激活蛋白酶的先決條件。但ADAMTS13例外，ADAMTS13在帶有前導肽結構的情況下可以作用于血管性血友病因子(von Willebrand factor,vWF)。除了ADAMTS10、12，其家族成員通過位于前導肽和催化域之間的弗林樣結構域完成其蛋白酶解加工過程。

1.3類金屬蛋白酶結構域該催化域中的活性序列HEXGHX-F/L-G/N-XXHD為成熟的ADAMTS蛋白家族的共同序列，其與蛇毒金屬蛋白酶的活性序列一致，其中3個組氨酸(H)結合Zn2+，甘氨酸(G)處發(fā)生鏈的轉角，谷氨酸(E)為催化位點。該金屬蛋白酶催化結構域被弗林蛋白樣的前蛋白轉換酶等識別后，前導肽被水解，暴露催化中心，激活蛋白水解酶，從而降解細胞外基質(extracellular matrixc,ECM)中的一些蛋白，還可以降解并脫落細胞膜蛋白，為腫瘤細胞的侵襲和轉移提供了有利的條件。該功能域賦予ADAMTS蛋白水解酶的活性，在參與細胞增殖、分化、胞外基質重建、血管形成和細胞遷移等過程中起重要作用。

1.4類去整合素結構域該區(qū)域與蛇毒金屬蛋白酶有35%～45%的同源性。類去整合素蛋白域富含半胱氨酸并包含去整合蛋白環(huán)(由13～15個氨基酸組成)，此區(qū)域中的RG(D/X)序列(X多為帶負電荷的氨基酸)可與整合素分子相互干擾，但并非整合素配體，因此被認為能調節(jié)細胞與細胞，細胞與ECM間的相互作用。該結構域C端的半胱氨酸富集區(qū)內有個高度變異區(qū)，通過整合蛋白，促進細胞因子釋放，激發(fā)炎癥反應[3]，參與細胞-細胞融合。

1.5TSP1域及TSP1重復序列在眾多ADAMTS蛋白家族成員中， TSP1域高度保守，甚至可以包含相同的氨基酸數(shù)目，是血管新成的內源性抑制物，通過與CD36受體作用抑制內皮細胞的增殖、遷移，抑制新生血管的生成[4]。TSP1重復序列是指存在于ADAMTS蛋白C端的1～7個TSP1重復(ADAMTS4不含TSP1重復序列，其余ADAMTS家族成員則含一個或更多TSP1，ADAMTS12、13均含有7個序列)。TSP1域和TSP1重復序列是一段與TSP1氨基酸組成高度同源的序列，在底物的識別和酶切過程中起至關重要的作用，與蛋白質的胞外定位密切相關，同時還參與了炎性細胞的黏附和平滑肌細胞的遷移過程。ADAMTS4結構中的TSP1域含有糖胺葡聚糖以及CD36的結合位點，若ADAMTS4發(fā)生TSP1域變異，ADAMTS4不能有效地降解底物。ADAMTS1結構中的TSP1域發(fā)生突變，會阻礙其向細胞外分泌并整合于ECM中的過程。

1.6富含半胱氨酸域富含半胱氨酸域(C-rich域)至少包括10個或10個以上的半胱氨酸殘基，ADAMTS2、ADAMTS8、ADAMTS13的富含半胱氨酸域尚包含有RGD(S)的氨基酸序列，推測是蛋白酶與整合蛋白的作用位點。

1.7間隔區(qū)間隔區(qū)將ADAMTS蛋白酶結構中富含半胱氨酸域和C端的TSP1重復序列分開，該間隔區(qū)在不同的ADAMTS蛋白家族成員中，其氨基酸殘基長度大不相同，如ADAMTS5、ADAMTS6、ADAMTS7中的氨基酸殘基數(shù)目分別為158、127和221[5]。富含半胱氨酸域和間隔區(qū)推測與TSP1域的生物學功能近似。

1.8補體重復(CUB)域有研究發(fā)現(xiàn)[2]ADAMTS2、ADAMTS13 蛋白酶的C端存在CUB域，與蛋白酶-底物結合的過程有一定關系。

ADAMTS蛋白酶家族根據(jù)結構、功能分為四類：蛋白聚糖酶、骨肽膠原酶、單獨分裂出來的ADAMTS13以及功能還不甚明確的ADAMTS酶系(ADAMTS6、ADAMTS7、ADAMTS10、ADAMTS12、 ADAMTS16、ADAMTS17、ADAMTS18、ADAMTS19)。ADAMTS蛋白酶家族已有19個不同成員相繼被識別[2]，都是蛋白水解酶，具有的多種生理學功能有賴于其結構中不同結構域所發(fā)揮重要作用，是生物體正常生長發(fā)育、組織器官形成、繁衍后代所必要的。ADAMTS家族成員屬于可溶性的分泌蛋白，大多數(shù)成員是通過自身TSP1序列或間隔區(qū)而結合于ECM或游離于血漿中[2]，TSP1序列還賦予其抑制血管生成的活性；金屬蛋白酶域賦予其降解ECM的功能。另外，ADAMTS 基因的表達還可能參與了多種炎癥反應過程，細胞增殖、凋亡的過程，軟骨生成過程，以及腫瘤細胞發(fā)生發(fā)展、轉移的過程。

2ADAMTS家族成員與惡性腫瘤的關系

ADAMTS屬于金屬蛋白水解酶家族成員，在人類基因組中已有19個ADAMTS家族成員被發(fā)現(xiàn)，ADAMTS基因的缺失、突變及其蛋白的過表達均可造成多種疾病的發(fā)生、發(fā)展。

2.1ADAMTS家族成員與血管新生惡性腫瘤浸潤性生長及向遠處組織轉移是其最重要的兩大特征，也是其致死率高的主要原因，而腫瘤的快速增殖和浸潤轉移最重要的條件是腫瘤間質部位新生血管的生成[6]。血管生成是一個復雜的過程，包括血管基膜的破壞、內皮細胞增殖和遷移、血管管腔形成，這也是癌細胞發(fā)生、發(fā)展轉移的基本條件。TSP1域和TSP1重復序列不僅是凝血酶敏感蛋白1、2中的保守序列也是ADAMTS家族成員結構組成中最顯著的特征，能抑制血管新生的作用，一方面TSP1結構中的CS-(A/V)-TCG保守序列起著決定性的作用，另一方面TSP1結構中N端的W-(S/G)-XW保守序列可以借助硫酸肝素促進細胞-細胞間的黏附。在ADAMTS家族成員中，ADAMTS1對血管新生的抑制作用最強，其抑制率可高達63%；其次為ADAMTS8、TSP1和血管抑素、內皮抑素，其抑制效應表現(xiàn)為劑量依賴性[7]。將ADAMTS1和ADAMTS8兩種蛋白酶同時加入內皮細胞生長介質中，內皮細胞從生長率和細胞生長數(shù)量兩方面與對照組比較均表現(xiàn)出明顯的下調趨勢，這種現(xiàn)象是可逆的，未對內皮細胞產(chǎn)生毒性的作用，將ADAMTS1和ADAMTS8的劑量逐漸減少，內皮細胞也會隨之恢復其良好的生長趨勢。正是對內皮細胞增殖的抑制從而實現(xiàn)了對血管新生的抑制。ADAMTS1抗血管作用的機制：結構中C末端TSP1基序對血管內皮生長因子165的抑制[7]；或與成纖維細胞生長因子2的作用；以及裂解產(chǎn)生TSP1、TSP2，釋放具有生物活性的抗血管生物片段。ADAMTS2、ADAMTS7在膠原纖維形成過程和血管重構過程中起著重要的作用[8]。ADAMTS15也有抑制血管新生的作用，其結構中的重組解聚素域對抑制血管生成的作用非常重要。另外，采用制作血管新生模型的方法，在內皮細胞增殖和血管結構生成的過程檢測到了高表達水平的ADAMTS4。

2.2ADAMTS家族成員與惡性腫瘤的關系惡性腫瘤侵襲、轉移是最大的致死因素，其轉移是一個非常復雜的過程，包括腫瘤細胞粘連、酶降解、移動、基質內增殖等，其間還涉及多個癌基因與抑癌基因的表達失衡。ADAMTS去整合素結構域具有細胞間黏附功能，在腫瘤細胞侵襲、遷移過程中直接黏附ECM并參與調節(jié)細胞內外信號通路，降解ECM及基膜。盡管ADAMTS在致癌方面的機制并未完全闡明，但一些研究已發(fā)現(xiàn)ADAMTS家族個別成員在人類不同組織癌癥中表達的改變，推測ADAMTS在腫瘤發(fā)生、發(fā)展所起的作用類似于基質金屬蛋白酶。ADAMTS家族結構中啟動子區(qū)域的甲基化使其在一些組織中表現(xiàn)為表達沉默，推測其具有抑癌基因的特性。近年來，隨著蛋白水解活性與腫瘤進展之間的關系逐漸被人們認識，已發(fā)現(xiàn)某些蛋白的抗腫瘤特性[9-10]，如ADAMTS家族中的ADAMTS1、ADAMTS3、ADAMTS5、ADAMTS8、ADAMTS9、ADAMTS12、ADAMTS15、ADAMTS10、ADAMTS18在很多腫瘤組織中表達下調，它們復雜結構中包括特征性的結構：金屬蛋白酶域和TSP1域及其重復序列，ADAMTS1、ADAMTS8 就是通過其結構中TSP1重復序列的抑制作用而發(fā)揮抗腫瘤的活性，然而ADAMTS12抗腫瘤生長的作用是通過其調節(jié)細胞外信號通路[11]而實現(xiàn)的。

2.2.1ADAMTS1與惡性腫瘤的關系ADAMTS1基因定位于人類染色體21q21～q22，編碼含951個氨基酸的蛋白質，相對分子質量約為100 000，廣泛表達于不同人體組織。ADAMTS1 具有抗血管新生的作用，從而進一步抑制癌細胞生長和轉移，其基因屬于抑癌基因，在多種腫瘤中的表達水平下調，其高水平表達可以抑制腫瘤細胞生長；ADAMTS1 C末端的亞結構具有抗血管再生作用，通過抑制腫瘤血管生長而間接抑制腫瘤細胞的生長轉移。ADAMTS1蛋白結構中N端和C末端的片段可抑制細胞外調節(jié)蛋白激酶1/2(extracellular regulated protein kinases 1/2,Erk1/2)活性從而抑制了肺癌的轉移。有報道[12]，ADAMTS1屬于腫瘤抑制因子，其低水平表達與胃癌的發(fā)生、發(fā)展密切相關，但淋巴結轉移的胃癌患者ADAMTS1的陽性表達明顯高于無淋巴結轉移者，證實ADAMTS1 基因的異常表達在胃癌轉移過程中發(fā)揮重要作用。ADAMTS1在乳腺癌[13]組織、胰腺癌[14]組織以及前列腺癌[15]組織中表達下調。ADAMTS1是正常支氣管上皮細胞的主要表達產(chǎn)物，在非小細胞肺癌組織[16]中，ADAMTS1的表達與其他類型肺癌相比顯著下調，其下調與ADAMTS1甲基化有關，在非小細胞肺癌中起抑制腫瘤細胞生長的作用。有研究[17]發(fā)現(xiàn)，在結腸直腸癌組織中存在ADAMTS1基因CpG島的甲基化，而在正常或良性結腸直腸癌組織中卻未發(fā)現(xiàn)其DNA甲基化，提示ADAMTS1 DNA甲基化可以作為早期良、惡性腫瘤的鑒別指標。ADAMTS1發(fā)揮腫瘤抑制作用具有一定的組織特異性，在結腸癌及腎癌細胞系中，其基因表達上調能抑制轉移至肝的腫瘤的生長，但對于轉移至肺的腫瘤則無抑制作用[18]。

但也有相反結論的研究，ADAMTS1的高水平表達可促進腫瘤血管新生和及腫瘤細胞的生長增殖、侵襲及轉移，預示患者預后不良[19]。ADAMTS1結構中金屬蛋白酶結構域在促進腫瘤轉移活性中起重要作用。乳腺癌細胞通過誘導成纖維細胞分泌ADAMTS1以促進腫瘤的生長、浸潤、轉移[20-21]；其在膜相關磷酸化肝素多聚蛋白4中外功能區(qū)的脫落會引起細胞構架的改變及細胞間黏附的減少及細胞轉移的增加[22]。有學者[23]通過將從乳腺正常細胞纖維母細胞中提取的肝細胞生長因子與乳腺腫瘤細胞共同培養(yǎng)，來研究乳腺癌發(fā)生機制，發(fā)現(xiàn)分泌產(chǎn)生的肝細胞生長因子可以促進腫瘤細胞的生長，共同培養(yǎng)的乳腺正常細胞纖維母細胞能分泌ADAMTS1以促進細胞的侵襲。另有研究[20]顯示，癌細胞相關的纖維母細胞(cancer-associated fibroblasts,CAFs)能分泌ADAMTS1以促進腫瘤細胞的侵襲，其分泌的ADAMTS1的水平與乳腺癌有無淋巴轉移密切相關；CAFs表達的ADAMTS1水平遠遠高于癌細胞分泌的，推測由CAFs分泌的ADAMTS1在促進腫瘤侵襲方面作用強于由癌細胞分泌的。癌細胞表達的ADAMTS1通過激活表皮生長因子受體、表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2,ErbB2/HER2)以及降解雙調蛋白和膜相關表皮生長因子來促進腫瘤的生長和轉移[22]。在宮頸癌細胞中ADAMTS1的表達水平顯著增高[24]；在胰腺癌組織中ADAMTS1低水平表達，相反如出現(xiàn)ADAMTS1水平升高則預示更多腹膜后入侵和淋巴結轉移和預后極差[14]；ADAMTS1 在頭頸部癌細胞轉移灶中的表達水平顯著高于原發(fā)癌灶[25]。

在對ADAMTS1全長及片段對腫瘤轉移作用的研究中[26]發(fā)現(xiàn)，在中國倉鼠卵巢細胞中全長完整的ADAMTS1超表達可促進小鼠TA3乳腺癌的肺轉移，還可以促進Lewis肺癌血管的增殖導致其腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及侵襲，而ADAMTS1片段能抑制腫瘤的轉移。這提示ADAMTS1具有復雜多樣的蛋白功能。

2.2.2ADAMTS4、ADAMTS5、ADAMTS8與惡性腫瘤的關系ADAMTS4、ADAMTS5在人類惡性膠質瘤中表達水平上調，并能促進膠質瘤細胞的侵襲[27]；相反，ADAMTS8、ADAMTS13在腦組織腫瘤中的表達水平比正常腦組織顯著下調。ADAMTS8 主要表達于胚胎組織和肺組織，而在心臟、腦組織和胎盤中少表達。有研究顯示，ADAMTS8可以抑制血管新生，在乳腺癌、腦組織腫瘤[28]及非小細胞肺癌患者腫瘤細胞中其表達水平顯著下降，這與其啟動子區(qū)域甲基化密切相關。在對浸潤性乳腺癌組織和乳腺纖維腺瘤組織中ADAMTS4表達變化進行研究時發(fā)現(xiàn)，ADAMTS4的表達水平在浸潤性乳腺癌組織中顯著升高，提示ADAMTS4可能起促進乳腺癌侵襲和轉移的作用。

2.2.3ADAMTS9與惡性腫瘤的關系據(jù)報道[29-30]，抑癌基因ADAMTS9可能對一些腫瘤(鼻咽癌、胃癌)的生長起抑制作用。前列腺基質細胞主要表達ADAMTS1、ADAMTS4、ADAMTS5、ADAMTS9、ADAMTS15，而TIMP-3則表達于前列腺癌細胞系中。

2.2.4ADAMTS12與惡性腫瘤的關系ADAMTS12蛋白酶廣泛地表達于惡性消化系統(tǒng)的腫瘤組織，消化系統(tǒng)正常組織不表達，推測ADAMTS12對癌細胞浸潤和轉移中ECM的水解起重要作用。犬腎上皮連續(xù)細胞(Madin-Daby canine kidney cell,MDCK)的體外培養(yǎng)實驗發(fā)現(xiàn)，ADAMTS12阻斷了激活的絲裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinases,Ras-MAPK)信號通路從而阻止了肝細胞生長因子的致瘤作用；在牛主動脈內皮細胞內導入ADAMTS12基因后的培養(yǎng)實驗發(fā)現(xiàn)，ADAMTS12能起到抑制血管內皮細胞生長因子的血管新生作用。在免疫缺陷SCID小鼠體內注入足量的A549細胞(此細胞過表達ADAMTS12蛋白)，發(fā)現(xiàn)其誘導腫瘤細胞生長的能力顯著下降，提示ADAMTS12所具有的蛋白水解酶功能可以阻止腫瘤細胞的生長[31]。2011年，有學者對ADAMTS12 和結腸癌預后的關系進行了研究，發(fā)現(xiàn)在與腫瘤原發(fā)灶相鄰的成纖維細胞和浸潤性腫瘤周邊的巨噬細胞中高表達ADAMTS12，且其與腫瘤組織的分化、浸潤、淋巴結轉移有顯著的相關性，無ADAMTS12表達或低水平表達的患者預后較差[32]。體外將成纖維細胞和腫瘤細胞共同培養(yǎng)時發(fā)現(xiàn)，成纖維細胞能分泌ADAMTS12，其分泌的ADAMTS12能有效地抑制腫瘤細胞增殖。

2.2.5ADAMTS13與惡性腫瘤的關系ADAMTS13活性下調與惡性腫瘤的浸潤、轉移關系密切；根據(jù)其表達水平能判斷患者是否存在血栓前狀態(tài)，并有效監(jiān)測腫瘤的發(fā)展[33]。ADAMTS13 還可以降低vWF的裂解，大量積累的vWF聚合物可以促進腫瘤細胞與血小板的黏附；晚期前列腺癌和轉移癌組織中ADAMTS13低表達[34]。

2.2.6ADAMTS15與惡性腫瘤的關系ADAMTS15主要表達于平滑肌細胞、臍靜脈內皮細胞、活化的內皮細胞，其結構中的重組解聚素域對抑制血管生成的作用非常重要，重組解聚素域可以誘導MDA-MB-231的下調從而抑制腫瘤生長和腫瘤血管的生成。ADAMTS15作為潛在的保護蛋白，對前列腺癌和乳腺癌有抑制作用[35]，如果在乳腺癌患者腫瘤細胞中ADAMTS15低水平表達而伴隨著ADAMTS8高水平表達則預示患者復發(fā)率、病死率可能會顯著增高，預后不良；乳腺癌患者ADAMTS15高表達而ADAMTS8低表達使這些患者長期無復發(fā)。ADAMTS15過表達于侵襲性前列腺癌組織中。有報道ADAMTS15在結直腸癌組織中表達顯著下調，且與結直腸癌組織分化程度呈負相關，體細胞突變所致的ADAMTS15基因失活/突變可以降低其抑制結腸直腸癌的發(fā)生和侵襲，提示ADAMTS15可以抑制結直腸癌的發(fā)生[36]。

2.2.7ADAMTS18與惡性腫瘤的關系有研究[37-38]發(fā)現(xiàn)，ADAMTS18屬于全基因組關聯(lián)基因，位于16q23，含有13個外顯子，可以編碼一個含有1222個氨基酸的蛋白質；在多種腫瘤細胞中經(jīng)常發(fā)生ADAMTS18基因啟動子CpG島的甲基化可使ADAMTS18沉默，與癌旁正常組織比較在不同部位(如食管癌、鼻咽癌、胃癌、結腸癌、胰腺癌、乳腺癌、肺癌、宮頸癌)癌細胞中ADAMTS18表現(xiàn)為高甲基化狀態(tài)，其表達水平大幅下調或完全沉默，這種現(xiàn)象不是基因遺傳缺失造成的而是其CpG或CGI甲基化造成的。異常的CGI甲基化可以作為早期診斷和預后評估的一個敏感標志物。ADAMTS18在人類黑素瘤中存在大規(guī)模的基因突變，在體外，ADAMTS18的突變可以降低層粘連蛋白的黏附作用，并促進黑素瘤細胞移行、增強其轉移[39]。ADAMTS18可能是通過直接結合生長促進或抑制因子來調節(jié)它們在腫瘤細胞中的作用；相比之下，ADAMTS1 是通過結合血管內皮生長因子并阻止內皮細胞中血管內皮生長因子的活化與增殖。

2.2.8ADAMTS20與惡性腫瘤的關系在小鼠ADAMTS20基因的沉默會促進黑色素母細胞凋亡并抑制ECM蛋白降解的進程[40]。ADAMTS20在黑色素瘤中扮演致癌基因的作用，ADAMTS20在神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、結腸癌和乳腺癌中過表達。

3展望

ADAMTS屬于蛋白水解酶家族成員，由成纖維細胞、平滑肌細胞、巨噬細胞等多種細胞分泌，其基因的缺失或其蛋白的過表達均參與了各種疾病的發(fā)生、發(fā)展，對其結構和功能以及與疾病關系的了解能幫助人們更好地認識疾病的發(fā)生機制。ADAMTS與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展以及淋巴結轉移之間的關系成為目前很多學者的研究熱點。盡管ADAMTS在腫瘤組織中的確切作用機制還不是很清楚，但這些研究結果卻為尋找腫瘤患者早期病變的標志蛋白提供了新的思路，對ADAMTS 家族的深入了解，無疑為多種疾病的臨床診治提供了新的思路及方向，也為腫瘤分子靶向治療提供了更為廣闊的空間，值得繼續(xù)探索。

參考文獻

[1]Seals DF,Courtneidge SA.The ADAMs family of metalloproteases:multidomain proteins with multiple functions[J].Genes Dev,2003,17(1):7-30.

[2]Porter S,Clark IM,Kevorkian L,etal.The ADAMTS metalloproteinases[J].Biochem J,2005,386(Pt 1):15-27.

[3]Clissa PB,Lopes-Ferreira M,Della-Casa MS,etal.Importance of jararhagin disintegrin-like and cysteine-rich domains in the early events of local inflammatory response[J].Toxicon,2006,47(5):591-596.

[4]Gantus MA,Nasciutti LE,Cruz CM,etal.Modulation of extracellular matrix components by metalloproteinases and their tissue inhibitors during degeneration and regeneration of rat sural nerve[J].Brain Res,2006,1122(1):36-46.

[5]Hurskainen TL,Hirohata S,Seldin MF,etal.ADAM-TS5,ADAM-TS6,and ADAM-TS7,novel members of a new family of zinc metalloproteases.General features and genomic distribution of the ADAM-TS family[J].J Biol Chem,1999,274(36):25555-25563.

[6]Hanahan D,Folkman J.Patterns and emerging mechanisms of the angiogenic switch during tumorigenesis[J].Cell,1996,86(3):353-364.

[7]Luque A,Carpizo DR,Iruela-Arispe ML.ADAMTS1/METH1 inhibits endothelial cell proliferation by direct binding and sequestration of VEGF165[J].J Biol Chem,2003,278(26):23656-23665.

[8]王利,王憲，孔煒.ADAMTS-7血管重塑中的新靶點[J].生理學報,2010,62(4):285-294.

[9]López-Otín C,Matrisian LM.Emerging roles of proteases in tumour suppression[J].Nat Rev Cancer,2007,7(10):800-808.

[10]Rocks N,Paulissen G,El Hour M,etal.Emerging roles of ADAM and ADAMTS metalloproteinases in cancer[J].Biochimie,2008,90(2):369-379.

[11]Llamazares M,Obaya AJ,Moncada-Pazos A,etal.The ADAMTS12 metalloproteinase exhibits anti-tumorigenic properties through modulation of the Ras-dependent ERK signaling pathway[J].J Cell Sci,2007,120(Pt 20):3544-3552.

[12]陳靜,戴冬秋,支宇,等.胃癌和轉移淋巴結組織ADAMTS1表達及其生物學意義的探討[J].中華腫瘤防治雜志,2012,19(1):53-56.

[13]Gach K,Szemraj J,Fichna J,etal.The influence of opioids on urokinase plasminogen activator on protein and mRNA level in MCF-7 breast cancer cell line[J].Chem Biol Drug Des,2009,74(4):390-396.

[14]Masui T,Hosotani R,Tsuji S,etal.Expression of METH-1 and METH-2 in pancreatic cancer[J].Clin Cancer Res,2001,7(11):3437-3443.

[15]Gustavsson H,Wang W,Jennbacken K,etal.ADAMTS1,a putative anti-angiogenic factor,is decreased in human prostste cancer[J].BJU Int,2009,104(11):1786-1790.

[16]Choi JE,Kim DS,Kim EJ,etal.Aberrant methylation of ADAMTS1 in non-small cell lung cancer[J].Cancer Genet Cytogenet,2008,187(2):80-84.

[17]Ahlquist T,Lind GE,Costa VL,etal.Gene methylation profiles of normal mucosa,and benign and malignant colorectal tumors identify early onset markers[J].Mol Cancer,2008,7:94.

[18]Lee YJ,Koch M,Karl D,etal.Variable inhibition of thrombospondin 1 against liver and lung metastases through differential activation of metalloproteinase ADAMTS1[J].Cancer Res,2010,70(3):948-956.

[19]Rocks N,Paulissen G,Quesada-Calvo F,etal.ADAMTS-1 metalloproteinase promotes tumor development through the indction of a stromal reaction in vivo[J].Cancer Res,2008,68(22):9541-

9550.

[20]Tyan SW,Hsu CH,Peng KL,etal.Breast cancer cells induce stromal fibroblasts to secrete ADAMTS1 for cancer invasion through an epigenetic change[J].PLoS One,2012,7(4):e35128.

[21]Esselens C,Malapeira J,Colomé N,etal.The cleavage of semaphoring 3C induced by ADAMTS1 promotes cell migration[J].J Biol Chem,2010,285(4):2463-2473.

[22]Lu X,Wang Q,Hu G,etal.ADAMTS1 and MMP1 proteolytically engage EGF-like ligands in an osteolytic signaling cascade for bone metastasis[J].Genes Dev,2009,23(16):1882-1894.

[23]Tyan SW,Kuo WH,Huang CK,etal.Breast cancer cells induce cancer-associated fibroblasts to secrete hepatocyte growth factor to enhance breast tumorigenesis[J].PLoS One,2011,6(1):e15313.

[24]Keightley MC,Sales KJ,Jabbour HN.PGF2α-F-prostanoid receptor signalling via ADAMTS1 modulates epithelial cell invasion and endothelial cell function in endometrial cancer[J].BMC Cancer,2010,10:488.

[25]Demircan K,Gunduz E,Gunduz M,etal.Increased mRNA expression of ADAMTS metalloproteinases in metastatic foci of head and neck cancer[J].Head Neck,2009,31(6):793-801.

[26]Liu YJ,Xu Y,Yu Q.Full-length ADAMTS-1 and the ADAMTS-1 fragments display pro- and antimetastatic activity,respectively[J].Oncogene,2006,25(17):2452-2467.

[27]Held-Feindt J,Paredes EB,Bl?mer U,etal.Matrix-degrading proteases ADAMTS4 and ADAMTS5(disintegrins and metalloproteinases with thrombospondin motifs 4 and 5) are expressed in human glioblastomas[J].Int J Cancer,2006,118(1):55-61.

[28]Dunn JR,Reed JE,du Plessls DG,etal.Expression of ADAMTS-8,a secreted protease with antiangrogenic properties,is downregulated in brain tumours[J].Br J Cancer,2006,94(8):1186-1193.

[29]Lung HL,Lo PH,Xie D,etal.Characterization of a novel epigenetically-silenced,growth-suppressive gene,ADAMTS9,and its association with lymph node metastases in nasopharyngeal carcinoma[J].Int J Cancer,2008,123(2):401-408.

[30]Mali AV,Wagh UV,Hegde MV,etal.In vitro anti-metastatic activity of enterolactone,a mammalian lignan derived from flax lignan,and down-regulation of matrix metalloproteinases in MCF-7 and MDA MB 231 cell lines[J].Indian J Cancer,2012,49(1):181-187.

[31]El Hour M,Moncada-Pazos A,Blacher S,etal.Higher sensitivity of Adamts12-deficient mice to tumor growth and angiogenesis[J].Oncogene,2010,29(20):3025-3032.

[32]Wang D,Zhu T,Zhang FB,etal.Expression of ADAMTS12 in colorectal cancer-associated stroma prevents cancer development and is a good prognostic indicator of colorectal cancer[J].Dig Dis Sci,2011,56(11):3281-3287.

[33]Gao WQ,Su J,Bai X,etal.Evaluation of von Willebrand factor-cleaving protease activity in patients with thrombotic thrombocytopenic purpura[J].Chin Med J(Engl),2004,117(6):818-822.

[34]Koo BH,Oh D,Chunq SY,etal.Deficiency of von Willebrand factor-cleaving protease activity in the plasma of malignant patients[J].Thromb Res,2002,105(6):471-476.

[35]Kuefer R,Day KC,Kleer CG,etal.ADAM15 disintegrin is associated with aggressive prostate and breast cancer disease[J].Neoplasia,2006,8(4):319-329.

[36]Viloria CG,Obaya AJ,Moncada-Pazos A,etal.Genetic inactivation of ADAMTS15 metalloprotease in human colorectal cancer[J].Cancer Res,2009,69(11):4926-4934.

[37]Xiong DH,Liu XG,Guo YF,etal.Genome-wide association and follow-up replication studies identified ADAMTS18 and TGFBR3 as bone mass candidate genes in different ethnic groups[J].Am J Hum Genet,2009,84(3):388-398.

[38]Jin H,Wang X,Ying J,etal.Epigenetic identification of ADAMTS18 as a novel 16q23.1 tumor suppressor frequently silenced in esophageal,nasopharyngeal and multiple other carcinomas[J].Oncogene,2007,26(53):7490-7498.

[39]Wei X,Prickett TD,Viloria CG,etal.Mutational and functional analysis reveals ADAMTS18 metalloproteinase as a novel driver in melanoma[J].Mol Cancer Res,2010,8(11):1513-1525.

[40]Silver DL,Hou L,Somerville R,etal.The secreted metalloprotease ADAMTS20 is required for melanoblast survival[J].PLoS Genet,2008,4(2):e1000003.

Research Progress of A Disintegrin and Metalloproteinase with Thrombospondin Family in TumorGUOLi-li1,GUOSheng-li2,GUOWei3.(1.DepartmentofLaboratoryMedicine,HandanCityCenterHospital,Handan056001,China； 2.DepartmentofLaboratoryMedicine,HangangHospital,Handan056001,China； 3.PathologicalResearch,CancerInstitute,theFourthHospitalofHebeiMedicalUniversity,Shijiazhuang050011,China)

Abstract：In recent years,the relationship between A disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin(ADAMTS) gene abnormal expression and the tumor angiogenesis,occurrence,development,lymph node metastasis became a research hotspot for many scholars.Many research results pointed out the direction for finding new tumor markers,and also provided theoretical basis for molecular targeting therapy for cancer.Here is to make a review of the structure and function of the ADAMTS family and its research progress in tumor.

Key words：A disintegrin and metalloproteinase; Tumor; Angiogenesis

收稿日期：2014-08-04修回日期：2014-10-25編輯：樓立理

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.11.021

中圖分類號：R73

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)11-1975-05