沉默信息調節因子2相關酶1：一種新的潛在藥物作用靶點

張鳳娟(綜述)，張紅勝(審校)

(北京工業大學生命科學與生物工程學院病毒與藥理研究室，北京 100124)

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分子生物學

沉默信息調節因子2相關酶1：一種新的潛在藥物作用靶點

張鳳娟△(綜述)，張紅勝※(審校)

(北京工業大學生命科學與生物工程學院病毒與藥理研究室，北京 100124)

摘要：沉默信息調節因子2相關酶1(Sirt1)是一種依賴于煙酰胺腺嘌呤二核苷酸的Ⅲ類組蛋白脫乙酰化酶，為哺乳動物Sirtuin家族成員之一。Sirt1可通過將組蛋白及多種非組蛋白去乙酰化，從而實現對基因轉錄、細胞生長周期調節、炎癥反應以及能量代謝等多種信號通路的調節，進而參與細胞衰老、代謝穩態調節、自身免疫及腫瘤等一系列生理病理過程。隨著研究的深入,Sirt1將有望在新藥作用靶點及疾病治療方面發揮作用。

關鍵詞：沉默信息調節因子2相關酶1；去乙酰化酶；藥物作用靶點

沉默信息調節因子2相關酶1(silent information regulator 2 homolog 1，Sirt1)是一種高度保守的依賴于煙酰胺腺嘌呤二核苷酸的Ⅲ類組蛋白脫乙酰化酶，為哺乳動物中第一個被發現的Sirtuin家族成員，是與釀酒酵母沉默信息調節因子2(silent information regulator 2，Sir2)同源性最高的同源物[1]。2000年，人們鑒定與哺乳動物方面同源的一個蛋白質家族,統一稱為Sirtuin,簡寫為Sirt，這個家族成員進化高度保守,像小鼠、人等哺乳動物的Sirtuin家族都包含了7個成員,按照其發現的先后順序分別命名為Sirt1～Sirt7[2]。作為最被廣泛和深入研究的Sirtuin家族成員，Sirt1在相關疾病中發揮重要作用。現就Sirt1的結構與功能以及在疾病中的最新研究進展予以綜述。

1Sirt1概述

1.1結構Sirtuin是生命體中廣泛存在的一類依賴于煙酰胺腺嘌呤二核苷酸的組蛋白去乙酰化酶，根據氨基酸的同源性將Sirtuin分為4種類型,其中Sirt1～3屬于Ⅰ類，該類型和Sir2的關系最為接近，Sirt4屬于Ⅱ類，Sirt5屬于Ⅲ類，而Sirt6 和Sirt7屬于第Ⅳ類[3]。這些蛋白分布在不同亞細胞層，其催化的底物和酶反應也各不相同。Sirt1是目前研究最為廣泛的Sirtuin蛋白，也是近年來一個熱門的藥物設計靶標。

1.2功能Sirt1的功能比較復雜，能與多種信號轉導通路中的蛋白相互作用，可以使生物體內的組蛋白、賴氨酸殘基、轉錄因子發生去乙酰化，并參與神經保護、細胞衰老凋亡、糖脂類代謝、胰島素分泌、炎癥氧化應激反應、血管生成等過程，發揮其對基因的調控功能，與2型糖尿病、心血管疾病、代謝綜合征、炎癥和衰老等密切相關[4]。近期，中科院上海藥物研究所利用熒光高通量篩選方法找到了一類具有底物選擇性的二芳基酰腙類化合物，該類化合物對Sirt1酶活產生強烈的激動效果，而其所具有的底物選擇性也是目前所有已經報道的Sirt1激動劑的一種共同特征[5]。哺乳動物的Sirt1組蛋白去乙酰化酶活性可將組蛋白H1的第26位、H3的第9位以及H4的第16位賴氨酸進行去乙酰化[6]。組蛋白乙酰化/去乙酰化修飾是基因轉錄調控的關鍵機制之一，這種修飾作用分別由組蛋白乙酰轉移酶和組蛋白去乙酰化酶調控；組蛋白乙酰轉移酶利于DNA與組蛋白八聚體的解離，促使染色體的解聚、舒展，激活轉錄；組蛋白去乙酰化酶則通過組蛋白N端去乙酰化作用，引起染色質的松散程度降低，從而抑制基因轉錄的起始與表達[7]。而Sirt1不僅能使組蛋白N端進行去乙酰化修飾，其作用底物還可以是轉錄因子等非組蛋白，調節細胞多種功能活動[8]。

2Sirt1在疾病中的作用

2.1Sirt1與衰老和代謝性疾病一直以來Sirtuin蛋白家族都是科學界廣泛關注的焦點，尤其是Sirt1這一成員，有人甚至將其編碼基因稱為“長壽基因”。研究發現，Sirt1激活下丘腦特定區域的神經活動，從而誘導骨骼肌發生劇烈的物理性變化以及延長壽命[9]。另有研究發現，低氧誘導因子1和基因Sirt1均可使衰老逆轉，證實其中一種基因Sirt1可通過自然存在的化合物白藜蘆醇(少量存在于葡萄、紅酒和某些堅果中)所激活[10]。最近澳大利亞的一項研究證實，測試的117種藥物都是通過一種共同的機制作用于一個單酶，這一稱作Sirt1的抗衰老酶，其有潛力防止與年齡相關的疾病，并延長壽命[11]。此項研究預示著開發一類全新的抗衰老藥物是可行的，這類藥物最終有可能預防癌癥、阿爾茨海默病和2型糖尿病等。Couzin-Frankel[12]的研究卻對Sirt1能延長酵母的存活期這一作用提出質疑，在一些實驗中，Sirt1對酵母的長壽作用并不能獲得證實。然而，在肥胖方面發現，由于c-Jun 氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase，JNK)過度激活而導致Sirt1降解是脂肪肝的病理機制之一，JNK通過泛素化、蛋白質磷酸化和蛋白酶體介導的降解作用來調節Sirt1的活性[13]。除JNK外，蛋白激酶A(protein kinase A，PKA)亦是磷酸化Sirt1的絲氨酸磷酸激酶[14]。這一磷酸化作用激活了體內Sirt1，并促進脂肪酸動員。來自麻省理工學院的一項新研究發現，在正常小鼠中提高其大腦中Sirt1的水平可以阻止因衰老而導致的晝夜節律功能衰退[15]。這些研究結果表明，用藥物提高人體Sirt1的活性具有廣泛的健康利益。糖尿病微血管和大血管并發癥可發生細胞代謝記憶，但其基本機制尚不清楚。有研究者針對Sirt1和二甲雙胍的作用進行了研究，證實了二甲雙胍可抑制糖尿病視網膜的高血糖應激“記憶”[16]，這表明Sirt1可能是治療細胞代謝記憶的一個潛在治療靶點，使用二甲雙胍可能會為糖尿病并發視網膜病變患者帶來新的希望。對于大腦而言，Sirt1可以調節其情緒和行為[17]。

2.2Sirt1與心血管疾病中國醫學科學院劉德培院士在第八屆海峽兩岸心血管科學研討會中提出， Sirt1對血管疾病具有保護作用，Sirt1及其激活物可能成為治療年齡相關血管疾病的新靶點[18]。崔英華和王林[19]在研究指出，在心肌梗死患者中被確定的基因變異可能導致Sirt1基因啟動子轉錄活性及功能的改變，從而成為心肌梗死發病的一個危險因素。萬言珍[20]通過研究首次發現，在體內內皮細胞特異性Sirt1過表達能抑制血管老化并改善衰老引發的內皮功能失常和動脈僵硬度增加；并且首次證明，Sirt1可以通過表觀遺傳的方式下調纖溶酶原激活物抑制劑1的表達,這在一定程度上解釋了Sirt1的抗衰老作用。Sirt1通過去乙酰化組蛋白和非組蛋白調控多種細胞功能，如能量代謝、細胞內鈣離子調控、血管生成、自體吞噬、氧化應激、細胞死亡、存活等[21]。Xu等[22]發現，在部分缺失Sirt1活性條件下,Sirt1+/-小鼠通過正常飲食即發生肝臟脂肪變性。該結果為Sirt1在代謝性相關疾病(如非酒精性脂肪肝等)的防治提供了新靶點。人巨細胞病毒與動脈粥樣硬化、移植性血管硬化和動脈再狹窄密切相關，張善超等[23]通過研究發現，人巨細胞病毒感染血管內皮細胞后能促進細胞增殖、遷移和血小管生成能力，其作用機制可能與Sirt1蛋白表達有關。Gorenne等[24]通過實驗研究發現，血管平滑肌細胞Sirt1可防止DNA損傷及抑制動脈粥樣硬化。Sirt1在心力衰竭發生、發展的病理生理過程中扮演重要角色，雖然Sirt1在心力衰竭發生、發展過程的作用機制仍未完全闡明，但已有研究證實，Sirt1活化劑白藜蘆醇可改善多種心力衰竭模型動物的心臟功能和存活率[25]。因此，Sirt1可能成為心力衰竭防治的新靶點，其活化劑的應用將為心力衰竭的防治提供新的思路和方案。研究發現，子宮內小鼠可因Sirt1基因缺失而導致心臟發育異常，甚至死亡，而出生的小鼠其個體和器官則相對較小，并且存活率很低[26]。近年來，關于能量限制與Sirt1在與年齡相關的血管性疾病中的作用受到廣泛關注。能量限制能顯著降低心血管疾病發生風險，參與能量限制志愿者的體質量、血壓和血脂水平均顯著改善[27]。到目前為止，Sirt1無疑是介導能量限制效應最有潛力的候選分子。因此，通過調節Sirt1的活性從而改善心血管系統的功能是至關重要的。

2.3Sirt1與腫瘤腫瘤的發生和發展是一個多因素混合、多基因參與、多步驟形成的復雜病理過程,除特異性的基因序列外，還會受到組蛋白的乙酰化/去乙酰化共價修飾調節。Ⅲ型組蛋白脫乙酰酶Sirt1可通過轉錄、翻譯及翻譯后修飾等多種途徑參與腫瘤的發生、發展及轉移過程，其表達或功能的異常是腫瘤發生和發展的關鍵機制之一，對Sirt1的靶向治療可能成為治療腫瘤的新方法[28]。Lee等[29]通過觀察乳腺癌患者的Sirt1與deleted in breast cancer 1(DBC1)水平及患者手術后的預后發現，Sirt1與DBC1水平及預后密切相關。Elangovan等[30]研究表明，在乳腺癌形成過程中Sirt1基因起重要作用。與此同時，陶穎等[31]研究發現，通過靶向Sirt1基因RNA干擾能明顯抑制乳腺癌細胞的生長并促進其凋亡。在胃癌中，利用類似方案也證明Sirt1基因與腫瘤的分期、患者預后有著密切關系[32]。Chen等[33]通過研究發現，Sirt1基因在肝癌中也扮演同一角色，而且Sirt1還增進了其對化療的耐藥性。熊偉民等[34]從Sirt1基因的正負調控兩方面證實了其調控肝癌細胞增殖和侵襲的作用。另外，Wang等[35]還發現，在肝癌的發生中，Sirt1基因主要經磷脂酰肌醇3激酶/人第10號染色體缺失的磷酸酶和張力蛋白同源物基因/絲氨酸蘇氨酸蛋白激酶通路發揮作用；與此同時，在膠質細胞瘤、胰腺腫瘤、前列腺腺癌中均有發現。Nakane等[36]在使用小干擾RNA剔除前列腺癌細胞中Sirt1基因后發現，腫瘤細胞的轉移、侵襲能力受到顯著的影響。美國和加拿大研究人員不久前得出一項最新成果，Sirt1基因可以抑制前列腺內皮細胞內增生，從而抑制前列腺癌的發生；他們發現，把Sirt1基因剔除后，在前列腺內皮細胞內增生出現的同時，細胞的自噬活性也顯著降低[37]。這表明Sirt1還是一個腫瘤抑制因子。Sirt1基因與腫瘤的產生有著密切關系，采用不同方法影響Sirt1基因的水平與功能，明顯地影響了腫瘤細胞的生物學特性。

2.4Sirt1與自身免疫性疾病Sirt1可以負向調節多條炎性通路，當Sirt1活性受損時，炎癥和自身免疫性疾病的發生隨之增加。最近一項研究發現,阻斷蛋白Sirt1表達，可促進少突膠質細胞祖細胞增殖，從而延緩患有多發性硬化癥的小鼠發生癱瘓[38]。在膠原誘導關節炎小鼠中，白藜蘆醇選擇性地控制膠原特異性B細胞反應，減少Th17 細胞產生，抑制炎性因子的表達[39]。髓鞘少突膠質細胞糖蛋白注射后的小鼠通過Sirt1激動劑白藜蘆醇治療后其臨床癥狀有所緩解，并且中樞神經系統的炎性細胞浸潤現象減少[40]。核因子κB信號通路受到Sirt1的抑制從而下調類風濕關節炎滑膜組織中的腫瘤壞死因子α、白細胞介素6、白細胞介素8等炎性因子[41]。Lee等[42]報道，對于非肥胖型的1型糖尿病，白藜蘆醇抑制趨化因子受體6介導的炎性細胞遷移，其具有一定的治療價值。所有這些研究提示，激活Sirt1可能是治療自身免疫性疾病的一種有效策略。1型糖尿病與2型糖尿病都屬于自身免疫性疾病，但其發病機制完全不同。目前世界上對1型糖尿病還沒有治愈方法，因此患者將終身依賴胰島素治療。在1型糖尿病中，胰腺中產生胰島素的細胞被免疫系統破壞，但人們對其病因尚不清楚。在最近的一項研究中，通過基因測序技術發現，受到Sirt1基因突變影響的5位家庭成員均患有自身免疫性疾病，其中4例患有1型糖尿病，該突變導致Sirt1蛋白中一個氨基酸替代發生[43]。Sirt1上的一個突變，往往就能引發1型糖尿病。此研究不僅揭示了Sirt1基因在人類自身免疫中的作用，也為治療一系列自身免疫疾病提供了新途徑。

2.5Sirt1與骨質疏松骨質疏松癥是以單位體積內骨組織量減少、骨組織的顯微結構破壞，導致骨骼的強度減低和骨折危險性增加為特征的一種全身代謝性疾病。在多數骨質疏松中，骨組織量的減少主要由于骨質吸收增多所致。骨質疏松以骨骼疼痛、易于骨折為特征，是一種多因素所致系統性骨病。近年來，骨質疏松癥發病人數不斷上升，據估計，2020年美國骨量減少或骨質疏松癥患者將達6100萬，而2006年，我國50歲以上的骨質疏松癥患者就達6944萬[44]。Sirt1基因與骨量、骨代謝密切相關，組蛋白的去乙酰化修飾可使成骨細胞中骨鈣素和堿性磷酸酶的表達減少，抑制骨的形成，削弱成骨細胞的增殖、分化。Cohen-Kfir等[45]發現，Sirt1缺陷的小鼠與野生型(Sirt1+/+)小鼠相比，Sirt1單倍體(Sirt1+/-)小鼠的骨量、股骨體積分數、骨小梁數目、第4腰椎骨礦物質含量明顯減少，雌性小鼠表現尤為突出，但小鼠骨小梁厚度并沒有明顯變化。另有研究發現，白藜蘆醇可以激活Sirt1，調節核因子κB受體活化子配體誘導的成骨細胞與破骨細胞之間的平衡，在治療骨質疏松方面有顯著的作用[46]。

3小結

研究Sirt1與疾病的相關性，進一步明確Sirt1在發病、防治過程中的分子作用機制，可為臨床上藥物研發提供新的靶點，也將為今后進一步探究疾病治療方法提供新的思路。作為一個長壽基因，Sirt1 對生理和病理過程的調節不能僅歸因于少數幾個下游分子，更多的下游分子和調節通路將被發現。由于基礎研究和臨床應用之間還存在一定距離，更多的與Sirt1相關的轉化醫學研究將有助于使其作為預防和治療疾病的潛在靶點變成現實。

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Sirt1:A New Promising Drug TargetZHANGFeng-Juan,ZHANGHong-Sheng.(DepartmentofVirology&Pharmacology,CollegeofLifeScience&Bioengineering,BeijingUniversityofTechnology,Beijing100124,China)

Abstract:The silent information regulator 2 homolog 1(Sirt1),a member of the mammalian surtuin family,is a NAD﹢-dependent histone deacetylase of class Ⅲ.Sirt1 regulates various signaling pathways of gene transcription,cell cycle regulation,inflammatory response and energy metabolism,which in turn is involved in a series of physiological and pathological processes such as cellular senescence,metabolic homeostasis adjustment,autoimmune,and tumor.Along with thein-depth research,Sirt1 may be used as a novel drug target or applied in treatment of related diseases.

Key words：Silent information regulator 2 homolog 1; Deacetylase; Drug target

收稿日期：2014-07-15修回日期：2014-11-02編輯：鄭雪

基金項目：國家自然科學基金(30800580)；北京市自然科學基金(5112004)；北京市青年拔尖人才培育計劃(CIT&TCD201304054)；北京市科技新星計劃(2007B014)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.11.001

中圖分類號：R966

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)11-1921-04