子宮內膜增生患者胰島素抵抗指數和脂聯素水平的變化與相關性＊

李翡 鄭偉 李小寧 朱虹麗

（1.陜西中醫藥大學第一臨床醫學院婦科教研室，陜西 西安 710000；2.西安市職工大學，陜西 西安 710000；3.陜西中醫藥大學附屬醫院婦科，陜西 咸陽 712000）

子宮內膜增生癥（endometrial hyperplasia，EH）的發生是由于體內外源性或內源性雌激素持續增多，造成子宮內膜腺體和間質的增殖性生長，此時又缺乏孕激素的拮抗，子宮內膜不能發生分泌期轉化而致子宮內膜增生［1］。國際婦科病理學會（ISGP，1998）［2］，將EH 分為單純型增生、復雜型增生及不典型增生，三者呈漸進性的因果關系，直至癌變。隨著EH 的發展，單純型增生、復雜型增生及不典型增生導致子宮內膜癌的幾率為1%～30%，甚至高達52%的不典型增生進展為子宮內膜癌（endometrial carcinoma，EC）［1，2］。胰島素抵抗（IR）在EC 患者中較為普遍，陽性率達60.02%［3］。近年的研究表明，IR 在EC 的發生、發展中起到極為重要的作用［4］。脂聯素（adiponectin，APN）是一種新發現的脂肪分泌的內源性生物活性多肽或蛋白質，正常人血漿脂聯素濃度為3～30 mg／L［5］，流行病學調查顯示，肥胖、高血壓、糖尿病是誘發子宮內膜癌的高危因素，被稱為子宮內膜癌的“三聯癥”，APN 與子宮內膜癌三聯征密切相關［6］。本文通過研究IR 和APN 在EH 中的變化，以期尋求一些有效的、能夠及早發現癌前病變、阻斷子宮內膜癌發生的指標和方法，最終降低子宮內膜癌的發生率，減少死亡，提高患者生活質量。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年1月～2015年4月我院收治的經子宮內膜病檢診斷為EH 者并排除有惡性腫瘤病史的120例患者為觀察組（A 組），依據ISGP臨床分類標準，其中又分單純型增生（A1組）47例、復雜型增生（A2組）41例及不典型增生（A3組）32例3個亞組，A 組120例患者年齡28～71歲，平均（49.5±4.6）歲，孕次0～6次，產次0～4次。另選擇同期門診體檢的健康婦女120例為對照組（B 組），年齡27～69歲，平均（51.3±4.1）歲，孕次0～6次，產次0～4次。兩組的年齡、孕產次比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 研究方法 兩組人員均于晚餐禁食8～12小時后采集靜脈血5ml，1200r／min 離心10min，吸取上層血清于－80℃凍存備用。采用ELISA 法測定血清脂聯素光密度值（OD 值），根據標準曲線計算血清脂聯素水平。血糖的測定采用葡萄糖氧化酶法，應用日立7060C全自動生化分析儀測定血脂和血糖等指標。胰島素測定采用化學發光法（Beckman CoulterDxI800全自動免疫分析儀）測定血清胰島素水平，計算胰島素抵抗指數，計算公式為：胰島素敏感指數（insulin sensitive index，ISI）ISI＝l／（空腹血糖×空腹胰島素），定量胰島素敏感性校對指數QU ICKI＝1／｛log空腹胰島素（mU／L）＋log［空腹血漿葡萄糖（mmol／L）×18］｝，QUICKI＜0.357定義為胰島素抵抗（insulin resistance，IR），≥0.357為無島素抵抗（non－insulin resistance，N－IR）。

1.3 統計學分析 采用SPSS 13.0軟件進行統計分析，計數資料計算陽性率，組間比較采用χ2檢驗，計量資料結果以表示，相關性分析采用Spearman秩相關分析，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組間IR 指數、脂聯素水平比較 觀察組的IR指數、脂聯素水平高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者IR、脂聯素水平比較（）Table 1 Comparison of IR and adiponectin level between the two Groups

表1 兩組患者IR、脂聯素水平比較（）Table 1 Comparison of IR and adiponectin level between the two Groups

2.2 不同類型EH 的IR 指數、脂聯素水平比較 觀察組不同類型EH 的IR、脂聯素水平之間差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 觀察組中3個亞組的IR、脂聯素水平比較（）Table 2 IR and adiponectin level of different endometrial hyperplasia groups

表2 觀察組中3個亞組的IR、脂聯素水平比較（）Table 2 IR and adiponectin level of different endometrial hyperplasia groups

2.3 EH 患者IR、脂聯素表達的相關性 經Spearman相關性分析顯示，EH 患者IR、脂聯素表達水平呈負相關（r＝－0.369，P＜0.05）。

3 討論

近年來隨著人民生活水平的迅速提高、飲食結構和生活方式的改變、人口老齡化、激素替代治療的廣泛應用等因素，世界范圍內EC 發病率逐年上升。有文獻報道，目前EC 發病率有超過宮頸癌越居婦科四大惡性腫瘤之首之勢，且發病年齡年輕化［7］，嚴重危害婦女健康及生活質量。目前公認EH 是EC的癌前病變［8］，超生理劑量的胰島素促進內源性雌激素的產生，使子宮內膜長期暴露于無對抗的雌激素作用下而導致EH 向EC的發展［9］。國外研究報道［10］，無細胞不典型增生發展成癌的平均間隔時間為9.5年，有細胞不典型增生發展成癌的間隔時間為4.1年，這為預防EH 發展為EC 提供了充足的時間窗。早在20 世紀90年代就有學者注意到惡性腫瘤的產生與胰島素抵抗產生的危險因素很相似的現象，據統計，35%的子宮內膜癌患者有胰島素抵抗現象［11］。有研究顯示，子宮內膜局部合成SHGB的能力受胰島素抵抗的影響，并促進子宮內膜由增生向癌的轉變。本研究結果顯示，子宮內膜增生患者的胰島素抵抗素表達水平明顯高于正常組（P＜0.05），且與子宮內膜增生的分化程度有關（P＜0.05）。這說明胰島素抵抗在子宮內膜增生的病理發展中起一定作用。

Takemura等［12］首次用原位雜交方法證明正常子宮內膜組織在月經周期中均有脂聯素及其受體的表達，脂聯素在增生早期的表達高于其他月經時期。張麗志等［5］用ELISA 法檢測64例子宮內膜癌患者血漿脂聯素水平，發現脂聯素水平與腫瘤的分化、分級均有關。脂聯素在健康婦女、子宮內膜增生過長患者、子宮內膜癌患者血清中表達逐漸降低，且與子宮內膜癌的分化程度、臨床分期、淋巴結轉移相關，Kaplan－Meier生存分析顯示，血清脂聯素表達越低患者生存率越低，提示血清脂聯素可能是子宮內膜惡性轉變以及子宮內膜癌發生、轉移的重要生物學標志，是子宮內膜癌發病的危險因素［13］。有研究表明，脂聯素可作為抑瘤基因參與多種腫瘤的發生發展［14］，可通過抑制細胞信號轉導通路Akt和ERK1／2的磷酸化，從而起到抑制細胞增殖，促進腫瘤細胞的凋亡［15］。本研究結果顯示，子宮內膜增生患者的脂聯素表達水平明顯低于對照組（P＜0.05），還發現脂聯素表達與子宮內膜增生的分化程度有關（P＜0.05），這表明低的脂聯素水平與子宮內膜增生的發生、發展有關。

本文對子宮內膜增生患者IR、脂聯素表達的相關性分析顯示二者呈負相關，說明脂聯素對IR 具有明顯的拮抗作用。胰島素抵抗患者脂聯素水平明顯降低，作為胰島素抵抗癥候群中的肥胖、糖尿病、高血壓等疾患與低脂聯素水平密切相關［16，17］。脂聯素具有增加胰島素敏感性、促進脂肪酸氧化、抑制炎癥反應的作用，超重和肥胖婦女血清脂聯素水平明顯低于體重正常者，且血清脂聯素水平與體質指數、胰島素抵抗指數呈顯著負相關［18］。脂聯素被稱為胰島素抵抗癥候群的替代因子，可抑制胰島素信號鏈的直接作用因子腫瘤壞死因子α（TNF－α）在巨噬細胞中的合成及其在內皮細胞中的作用，改善胰島素抵抗［19］，并通過誘導細胞G1／G0期阻滯來抑制子宮內膜癌細胞增殖，誘導細胞凋亡。因此當機體胰島素抵抗時，脂聯素水平下降，不僅不能充分發揮其改善胰島素抵抗的作用，反而會促進子宮內膜增生癌變。

4 結論

胰島素抵抗和低脂聯素水平與子宮內膜增生的發生發展密切相關，胰島素抵抗可能參與子宮內膜增生的發生，在子宮內膜增生的發生、發展中起促進作用，而血清脂聯素則起抑制作用。因此，EH 患者應動態監測胰島素抵抗和脂聯素變化，積極控制熱量攝入、降低體重和低糖負荷飲食度，調整各種代謝紊亂及激素平衡，糾正IR，增加循環脂聯素濃度，恢復其子宮內膜的穩態，這將是預防EC發生的重要措施。

［1］劉蕓，段華.子宮內膜不典型增生診斷治療進展［J］.北京醫學，2008，30（6）：360－362.

［2］Mutter GL，Zaino RJ，Baak JA，et al.Benign endometrial hyperplasia sequence and endo－metrial intmepithelial neoplasia［J］.Int J Gynecol Pathol，2007，26（2）：103－114.

［3］王仙玉，郭錦芳，包月芳.胰島素抵抗與子宮內膜癌發生的關系研究［J］.全科醫學臨床與教育，2012，10（3）：274－275.

［4］Mu N，Zhu Y，Wang Y，et al.Insulin resistance：A significant risk factorof endometrial cancer［J］.Gynecol Oncol，2012，125（3）：751－757.

［5］張麗志，朱元喜，薛鳳霞.脂聯素與乳腺癌和子宮內膜癌關系的研究進展［J］.國際婦產科雜志，2008，35（2）：117－121.

［6］Lawlor MA，Alessi DR.PKB／Akt：a key mediator of cell proliferation，survival and insulin responses［J］.Cell Sci，2001，114（16）：2903－2910.

［7］楊華，譚先杰.代謝綜合征與子宮內膜癌相關性研究進展［J］.中國實用婦科與產科雜志，2012，28（11）：871－873.

［8］楊開選，王超.子宮內膜增生癥的病因及相關因素［J］.實用婦產科雜志，2007，23（11）：645－647.

［9］Bianch in iF，K aaks R，V ainio H.O verweigh，tobesity and cancer risk［J］.Lancet Onco，2002，3（9）：565－574.

［10］Kurman RJ，Kaminski PF，NorrisHJ.The behavior of endometrial hyperplasia；a long－term study of untreated hyperplasia in 170patients［J］.Cancer，1985，56（2）：403－412.

［11］單偉偉，陳曉軍，顧超.子宮內膜癌與胰島素抵抗關系的研究進展［J］.中華婦產科雜志，2011，46：144－146.

［12］Takemura Y，Osuga Y，Yamauchi T，et al.Expression of adiponectin receptors and its possible implication in the human endometrium［J］.Endocrinology，2006，147（7）：3203－3210.

［13］譚志琴，劉伏香，龍丹.血清脂聯素在子宮內膜癌患者中的表達及意義［J］.廣東醫學，2012，33（12）：1757－1759.

［14］Sher DJ，Oh WK，Jacobus S，et al.Relationship between serum adiponectin and prostate cancer.grade［J］.Prostate，2008，68：1592－1598.

［15］Kum or A，D anie lP，Pietruczuk M，et al.Serum lep tin，adiponectin，and resistin concentration in colorectal adenoma and carcinom a（CC）patients［J］.Int J Co lorectal D is，2009，24：275－278.

［16］Kêrner A，Pazaitou－P anayiotou K，Kelesidis T，et al.Total and highmo lecu la－rweight ad iponectin in breast cance：r invitro and in vivo study［J］.J C lin Endocr inol M etab，2007，92：1041－1048.

［17］馬桂娥，劉平，雷華.超重和肥胖婦女血清脂聯素、抵抗素與胰島素抵抗間的關系研究［J］.中國保健醫學雜志，2010，12（6）：449－451.

［18］Suzanna Daud，Sharifah SA Jalil，Murray Griffin，et al.Endometrial hyperplasia－the dilemma of management remains：a retrospective observational study of 280women［J］.European Journal of Obstetri＆ Gynecology and Reproductive Biology，2011，159（1）：172－175.

［19］付景冉，盧麗娜，余莉萍，等.子宮內膜癌患者血清脂聯素水平與胰島素抵抗指數的變化及相關性［J］.中華婦產科雜志，2012，47（9）：672－675.