Mimecan基因 核因子－κB及白介素－24在子癇前期中的表達及其相關性＊

高文燕 陳海英 孟濤

（中國醫科大學附屬第一醫院產科，遼寧 沈陽 110001）

子癇前期（preeclampsia，PE）作為妊娠期特發性疾病之一，主要是指既往健康孕婦在妊娠20 周后發生高血壓或蛋白尿，臨床又稱之為先兆子癇。子癇前期是妊娠期高血壓疾病之一，是導致孕產婦及胎嬰兒死亡的重要原因之一［1，2］。目前臨床普遍認為，子癇前期發病的關鍵環節包括滋養細胞侵蝕導致胎盤著床過淺以及子宮螺旋動脈生理重鑄異常［3，4］。目前研究發現，IL－24能夠利用NF－κB 產生抑制血管形成的作用［5］，而Mimecan 基因上則具有NF－κB 結合位點［6］，因此普遍認為三者對其發病具有重要影響。在本實驗中，筆者通過檢測分析致癇前期孕婦血清Mimecan基因、NF－κB 和IL－24 水 平，旨在探討其與子癇前期發病機制的相關性，現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選擇2011年10月～2014年12月就診于中國醫科大學附屬第一醫院婦產科的子癇前期初產婦106例作為研究對象，根據臨床表現的嚴重程度分為輕度組55例和重度組51例，輕度組年齡21～43歲，孕周21～38周；重度組年齡20～44歲，孕周20～38周；同時選取同期49例健康妊娠婦女作為正常對照組，年齡22～45歲，孕周21～39周。3組妊娠婦女的年齡、孕周、體重指數、血糖、血壓等一般資料差異無顯著性（P＞0.05）。本實驗中，全部PE患者均符合子癇前期診斷標準［7］，明確診斷為PE。對照組孕婦經過全面檢查證實為健康初產婦。

1.2 主要試劑及儀器 Mimecan基因試劑盒、NF－κB試劑盒和IL－24 試劑盒（美 國Diagnostic Systems Laboratories公司）；離心機（美國科峻公司）；酶標儀（美國BIORAD 公司）。

1.3 研究方法 所有受試者抽取5ml外周靜脈血，離心獲得血清后，依據試劑盒說明書，利用酶標儀，采用酶聯免疫法對血清Mimecan 基因、NF－κB 及IL－24表達水平進行檢測。

1.4 統計學分析 數據分析軟件為SPSS 14.0，計量資料用表示，組間均數比較用單因素方差分析，相關性采用直線相關分析，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 3組血清Mimecan基因、NF－κB及IL－24表達水平比較 與正常孕婦相比，PE 患者的血清Mimecan基因、NF－κB及IL－24顯著升高，其中輕度組患者血清Mimecan基 因、NF－κB 和IL－24 水平顯著 低于重度組，差異均有顯著性（均P＜0.05），見表1。

表1 3組血清Mimecan基因、NF－κB及IL－24表達水平檢測結果（）Table 1 Expression of Mimecangene，NF－κB and IL－24

表1 3組血清Mimecan基因、NF－κB及IL－24表達水平檢測結果（）Table 1 Expression of Mimecangene，NF－κB and IL－24

注：與對照組比較，①P＜0.05；與重度組比較，②P＜0.05

2.2 PE患者血清Mimecan 基因、NF－κB和IL－24水平與子癇前期病情的相關性 將Mimecan 基因、NFκB和IL－24作為變量，對3者與PE 嚴重程度進行直線相關性分析，結果發現，Mimecan 基因（r＝0.711，P＜0.05）、NF－κB（r＝0.738，P＜0.05）和IL－24（r＝0.819，P＜0.01）均與子癇前期的病情嚴重程度具有顯著正相關性。對于子癇前期患者而言，血清Mime－can基因水平與NF－κB 水平（r＝0.772，P＜0.01）、血清NF－κB水平與IL－24表達（r＝0.791，P＜0.01）均具有顯著正相關性。

3 討論

PE作為臨床較為常見的妊娠特發性疾病，其對孕婦及胎兒健康具有嚴重威脅。PE 發病機制已成為圍產醫學研究的重要課題之一，但是目前臨床仍未完全清楚其發病機制。目前多數學者認為，滋養層淺表植入學說和血管內皮功能損傷對其發病機制具有重要影響。滋養層淺表植入學說認為，滋養細胞具有較強地侵襲能力，其作用類似于惡性腫瘤細胞，但是由于其侵蝕行為具有可精細調控性，因此在正常妊娠時，在母胎界面細胞因子調節作用下，滋養細胞僅對子宮內膜以及肌層淺層1／3造成侵襲，并且在妊娠中期時終止侵襲。IL－24作為體內重要的細胞因子，是白介素家族成員之一，又稱為MDA－7（即黑色素瘤分化相關基因7）。相關研究發現［8］，IL－24在發揮廣譜抑制腫瘤細胞增殖以及誘導凋亡作用的同時，能夠抑制腫瘤細胞侵襲和轉移。2008年，Cheng H 等［9］通過實驗發現，正常早孕絨毛組織和蛻膜組織均可見IL－24陽性表達。血管內皮功能損傷是目前公認的子癇前期病理機制［10］，而血管生成因子紊亂以及全身炎癥與內皮功能損傷的發生和惡化具有重要關聯［11］。Mimecan作為亮氨酸富集蛋白家族（small leucinerich proteoglycan，SLRP）的重要亞型之一，在人類諸多組織中均可見其表達。Mimecan 在體內具有諸多重要生理和病理功能，其能夠參與膠原纖維生成，對細胞的生長、分化以及遷移具有重要影響，能夠影響纖維化疾病以及骨疾病的發生發展。近年來，一些研究證實［12］，結直腸腫瘤、肝癌等惡性腫瘤患者的Mimecan基因多呈過表達，提示Mimecan基因可能與腫瘤的發生具有密切關聯。NF－κB 是體內重要的轉錄因子之一，能夠參與機體應激反應，對于免疫應答、炎性反應等過程能夠發揮重要的病理生理作用。NFκB是體內促炎性因子之一，能夠提高TNF－α、VCAM－1（vascularcelladhesionmolecule－1，即血管細胞黏附因子－1）、ICAM－1（inter－cellularadhesionmolecule1，即細胞黏附因子－1）表達水平，從而對炎癥細胞遷移產生間接影響。最新研究表明［13］，NF－κB作為炎癥反應關鍵環節，能夠結合Mimecan 基因上的相應位點，引發血管內皮損傷，導致子癇前期發生或進展［14］。劉婷婷等［15］通過實驗發現，子癇前期患者的IL－24、Mimecan基因以及NF－κB與子癇前期病情程度呈正相關；子癇前期發病機制可能為IL－24通過激活Fas啟動子，開啟Fas／FasL死亡受體下游通路，活化的NF－κB 能夠與Mimecan基因第1內含子的對應位點相結合，從而對Caspase－8、PKR（protein kinase resource，即促進蛋白激酶）以及P38 絲裂素活化蛋白激酶（即P38－MARK）磷酸化過程產生促進作用，從而調節線粒體通路，對組織細胞凋亡產生誘導作用。此外，NF－κB活化后，能夠抑制VEGF（血管內皮生長因子）、CD34等表達水平，進而抑制血管生成。為了進一步研究PE發病機制，探討IL－24、Mimecan 基因和NF－κB 對于PE的影響，我們通過對不同程度PE患者以及健康孕婦的血清Mimecan基因、NF－κB、IL－24表達進行檢測，結果發現，當發生子癇前期時，血清Mimecan 基因、NF－κB和IL－24的表達水平明顯高于健康孕婦，并且重度患者的上升水平明顯高于病情較輕的患者。通過相關性分析，進一步證實了Mimecan 基因、NF－κB和IL－24與PE嚴重程度呈顯著正相關，提示三者均參與了子癇前期的發病過程，并與子癇前期病情嚴重程度有關。

4 結論

血清Mimecan基因、NF－κB和IL－24均參與了子癇前期發病過程，對疾病的惡化進展具有重要影響，可在臨床進一步研究。

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