宮頸癌術后患者臨床預后影響的多因素分析＊

姜光瑤 趙志偉 吳江 郭鵬

（1.四川大學華西第四醫(yī)院，四川 成都 610041；2.四川大學華西基礎醫(yī)學與法醫(yī)學院，四川 成都 610041）

宮頸癌是女性常見的惡性腫瘤，占所有女性惡性腫瘤發(fā)病的13%。我國宮頸癌發(fā)病率為12.96／10萬，累積率（0～74 歲）為0.89%，平均每年新發(fā)病例11萬以上，每年約有2～3萬女性死于宮頸癌［1，2］。而目前宮頸癌發(fā)病的機制尚不明晰。有研究認為，HPV、人工流產(chǎn)次數(shù)、性伴侶、被動吸煙、丈夫包皮過長、宮頸腫瘤家族史、早婚、精神創(chuàng)傷、結婚次數(shù)、吸煙、多產(chǎn)及初產(chǎn)年齡過早可增加宮頸癌發(fā)病的危險［3～6］。鑒于宮頸癌的危險性較大，本研究結合我院臨床宮頸癌患者病理資料，分析對宮頸癌臨床預后存在的影響因素，以更好地評估患者臨床預后，制定隨訪方案，進而給予相關患者早期干預。

1 資料和方法

1.1 一般資料 本研究針對2010年1月～2014年12月在我院住院手術治療的宮頸癌患者，篩選病理資料、隨訪資料均完整的患者納入分析。共納入病理資料及隨訪完整的有效宮頸癌患者168例，年齡19～64歲，平 均（38.9±11.0）歲，其 中≤40 歲 的95 例（56.5%），＞40歲的73例（43.5%）；患者1年累計生存率為95.2%，3年累計生存率為62.8%，5年累計生存率為54.7%。

1.2 研究方法 收集指標包括患者年齡、腫塊直徑、腫瘤分化程度、腫瘤分期、有無浸潤或淋巴結轉移、FIGO 分期、人類乳頭瘤病毒（HPV）檢測及生存狀態(tài)等。患者病理資料：腫塊直徑1～7.2cm，平均（3.3±1.46）cm，≤4cm 的113 例（67.3%），＞4cm 的55 例（32.7%）；病理類型：鱗癌106例（63.1%），腺癌57例（33.9%），其 他5 例（3%）；分化程度：低分化43 例（25.6%），中分化71 例（42.3%），高分化54 例（32.1%）；腫瘤分期：Ⅰ期67 例（39.9%），ⅡA 期80例（47.6%），ⅡB 期21例（12.5%）；有腫瘤浸潤者71例（42.3%），有淋巴結轉移者60例（35.7%），HPV 感染陽性者66例（39.3%）。隨訪工作以患者確診宮頸癌后開始，通過電話、門診復查、病友會等多種方式對患者進行隨訪，按照統(tǒng)一的隨訪表記錄患者情況。宮頸癌臨床預后影響因素的8項指標賦值見表1。

表1 宮頸癌臨床預后影響因素的指標賦值Table 1 Assignment on the prognostic factors of cervical cancer for COX regression analysis

1.3 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 17軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，單因素方差分析采用χ2檢驗，多因素分析采用COX 回歸分析，采用壽命表計算累計生存率，采用Kaplan－Meier法繪制生存曲線，選用Logrank檢驗對不同指標類別的生存率進行分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 單因素方差分析 結果顯示，除病理類型、腫瘤浸潤2 項指標對臨床預后影響尚不顯著外（P ＞0.05），其余指標對臨床預后均有顯著性影響（P＜0.05）。其中年齡≤40歲患者的生存率（50.5%）顯著低于＞40歲的患者（65.8%，P＝0.048＜0.05）；腫塊直徑＞4cm 患者的生存率（43.6%）顯著低于≤4cm 的患者（63.7%，P＝0.014＜0.05）；低分化程度患者的生存率（39.5%）顯著低于中分化、高分化的患者（P＝0.025＜0.05）；腫瘤分期中ⅡB 期患者的生存率（38.1%）低于Ⅰ、ⅡA 期患者（P＝0.012＜0.05）；有淋巴結轉移患者的生存率（49.3%）顯著低于無轉移的患者（62.9%，P＝0.018＜0.05）；HPV 陽性患者的生存率（42.4%）顯著低于陰性的患者（66.7%，P＝0.002＜0.01），見表2。

表2 宮頸癌臨床預后指標的單因素方差分析［n（×10－2）］Table 2 Univariate analysis of the prognostic factors for cervical cancer

2.2 影響宮頸癌患者臨床預后指標的COX 回歸分析 結果顯示，共有4項指標納入回歸分析模型：h（t，x）＝h0（t）exp（0.706＊腫塊直徑－0.4＊分化程度＋0.391＊腫瘤分期＋0.548＊ HPV）。其中腫塊直徑越大生存率越低，相對危險度［Exp（B）］為2.026（1.253，3.277）；HPV 陽性較陰性生存率低，相對危險度為1.73（1.08，2.77）；腫瘤分期越高生存率越低，相對危險度為1.478（1.031，2.12）；腫瘤分化程度越低，生存率越低；COX 回歸分析模型見表3。

表3 宮頸癌臨床預后影響因素的COX回歸分析模型Table 3 COX regression analysis of the prognostic factors for cervical cancer

2.3 采用Kaplan－Meier法、Logrank檢驗對不同腫瘤直徑間的累計生存率分析 結果顯示，不同腫瘤直徑間累計生存率存在差異（χ2＝7.925，P＝0.005＜0.05），生存曲線見圖1；隨時間延長，累計生存率逐漸下降，在術后2～3年曲線下降較快，5年左右趨于平緩。腫塊直徑≤4cm 患者的5年累計生存率（61.4%）高于＞4cm 的患者（40.6%）；≤4cm 患者的中位生存時間為72個月，而＞4cm 者為47個月。

2.4 采用Kaplan－Meier法、Logrank 檢驗對不同分化程度間的累計生存率分析 結果顯示，不同分化程度的累計生存率存在差異（χ2＝9.859，P＝0.007＜0.05），其生存曲線在5年左右趨于平緩，中、高分化組生存曲線較一致，低分化組生存曲線明顯低于中、高分化組，累計生存率較低（P＜0.05），見圖2。其中低分化組的5年累計生存率（38.3%），低于中分化組的59%和高分化組的63.1%；中位生存時間低分化組為44個月，中、高分化組均為72個月。

圖1 宮頸癌不同腫瘤直徑累計生存率分析結果Fig.1 Impact of tumor size on the survival of cervical cancer

圖2 宮頸癌不同分化程度累計生存率分析結果Fig.2 Impact of tumor differentiation on the survival of cervical cancer

2.5 采用Kaplan－Meier法、Logrank檢驗對不同腫瘤分期間的累計生存率分析 結果顯示，不同腫瘤分期的累計生存率存在差異（χ2＝9.423，P＝0.009＜0.05），其生存曲線亦在5年左右趨于平緩，3個分期在2年后區(qū)分明顯，見圖3。其中Ⅰ期的5年累計生存率最高（67%），ⅡA 及ⅡB期分別為49%和38.1%；Ⅰ期的中位生存時間為72個月，ⅡA、ⅡB期均為66個月。

2.6 采 用Kaplan－Meier 法、Logrank 檢驗對不 同HPV 結果的累計生存率分析 結果顯示，HPV 檢測陰性、陽性間累計生存率存在差異（χ2＝8.69，P＝0.003＜0.05），HPV 感染檢測陰性、陽性的生存曲線見圖4。HPV 陰性的5年累計生存率（64%）高于陽性（40.7%），而HPV 陰性的中位生存時間為72 個月，陽性為49個月。

圖3 宮頸癌不同腫瘤分期累計生存率分析結果Fig.3 Impact of FIGO staging on the survival of cervical cancer

圖4 宮頸癌不同HPV結果累計生存率分析結果Fig.4 Impact of HPV examination on the survival of cervical cancer

3 討論

3.1 宮頸癌的復發(fā) 宮頸癌的發(fā)病率在女性惡性腫瘤中僅次于乳腺癌，目前治療手段以手術、放化療為主，但尚不能完全根治，需要早期干預治療。宮頸癌診斷多于2年內(nèi)發(fā)生復發(fā)，復發(fā)后未得到治療者，多數(shù)在0.5～1年內(nèi)死亡，存活＞2年者僅為少數(shù)，復發(fā)患者的平均存活期僅為7 個月［7，8］。本研究結果顯示，患者從1年累計生存率95.2%較快地下降到3年累計生存率62.8%，提示宮頸癌治療后1～3年較為關鍵，需要加強隨訪及規(guī)范化、個性化地干預指導。

3.2 宮頸癌臨床預后影響因素分析 本研究結果顯示，對宮頸癌臨床預后影響因素的分析中，單因素方差分析共篩選出6項指標、多因素共篩選出4項指標，其中腫塊直徑、分期、分化程度、HPV 均在單因素和多因素分析中呈顯著相關。年齡、淋巴結轉移僅在單因素方差分析中顯著，但仍需給予重視。本研究中年齡≤40歲患者的生存率，顯著低于＞40歲患者（P＜0.05），提示年輕女性腫瘤惡化程度較高，可能與年輕女性性交提前［9］，HPV 感染機率較高有關［10］。同時有研究表明，年輕女性腫瘤細胞活躍，腺癌發(fā)生率和盆腔淋巴結轉移率較高［11］。本研究結果顯示，有淋巴結轉移患者的生存率顯著低于無轉移的患者（P＜0.05），表現(xiàn)出淋巴結轉移對臨床預后的負向影響。另有研究發(fā)現(xiàn)，有淋巴結轉移患者的復發(fā)率顯著升高［12，13］。

本研究COX 回歸分析顯示，腫塊直徑的相對危險度對臨床預后影響顯著，5年累計生存率分析結果提示，腫塊直徑越大，患者臨床預后越差。另有研究顯示，HPV 感染是宮頸癌發(fā)病的根源，提示HPV 感染對宮頸癌的發(fā)病、治療、臨床預后全程均有顯著影響［14］。本研究結果亦顯示，HPV 陽性相對危險度高，其5年累計生存率明顯低于HPV 陰性的患者。在腫瘤分期指標中，Ⅰ期的5年累計生存率最高，其次為ⅡA 和ⅡB期，提示癌癥患者早期治療后生存率明顯高于晚期，因此需要早期干預，及時治療。分化程度的5年累計生存率分析結果顯示，低分化＜中分化＜高分化，這與相關報道的低分化組累計生存率越低的趨勢類同［15］，分化程度越低，其惡性程度越高，患者的臨床預后越差［16，17］。

4 結論

本研究結果顯示，腫塊直徑、分期、分化程度和HPV 感染對宮頸癌的臨床預后影響較大，而年齡、淋巴結轉移仍然需要給予重視，應根據(jù)患者的個人情況，制定規(guī)范化的治療干預方案。

［1］應倩，夏慶民，鄭榮壽，等.中國2009年宮頸癌發(fā)病與死亡分析［J］.中國腫瘤，2013，（8）：612－616.

［2］周權，黃民主，黃霜，等.中國已婚婦女宮頸癌發(fā)病影響因素Meta分析［J］.中國癌癥雜志，2011，（2）：125－129.

［3］陳瓊，何莎，孟中容.宮頸病變的診斷治療及研究進展［J］.西部醫(yī)學，2013，25（5）：796－797.

［4］Baek M H，Park J Y，Kim D，et al.Comparison of adenocarcinoma and adenosquamous carcinoma in patients with early－stage cervical cancer after radical surgery［J］.Gynecol Oncol，2014，135（3）：462－467.

［5］楊凌云，王紅靜，賈西彪，等.35歲以下年輕宮頸癌患者臨床病理特征及臨床預后分析［J］.廣東醫(yī)學，2012，33（18）：2802－2805.

［6］李曉蘭.宮頸癌發(fā)病年輕化趨勢分析［J］.中國婦幼保健，2007，22：3206－3207.

［7］DiMaio D.Nuns Warts Viruses and Cancer［J］.Yale J Biol Med，2015，88（2）：127－129.

［8］Suh D H，Lee K H，Kim K，et al.Major clinical research advances in gynecologic cancer in 2014 ［J］.J Gynecol Oncol，2015，26（2）：156－167.

［9］Teke F，Yoney A，Teke M，et al.Lack of any impact of histopathology type on prognosis in patients with early－stage adenocarcinoma and squamous cell carcinoma of the uterine cervix［J］.Asian Pac J Cancer Prev，2014，15（6）：2815－2819.

［10］Chase D，Goulder A，Zenhausern F，et al.The vaginal and gastrointestinal microbiomes in gynecologic cancers：A review of applications in etiology，symptoms and treatment［J］.Gynecol Oncol，2015，138（1）：190－200.

［11］張美琴，陳鳴之.年輕婦女子宮頸癌174例臨床及臨床預后分析［J］.中華婦產(chǎn)科學雜志，2003，38（11）：689－693.

［12］Thaxton L，Waxman A G.Cervical cancer prevention：immunization and screening 2015［J］.Med Clin North Am，2015，99（3）：469－477.

［13］Dasari S，Wudayagiri R，Valluru L.Cervical cancer：Biomarkers for diagnosis and treatment［J］.Clin Chim Acta，2015，445：7－11.

［14］Arbyn M，Castellsague X，de Sanjose S，et al.Worldwide burden of cervical cancer in 2008［J］.Ann Oncol，2011，22（12）：2675－2686.

［15］Soung M C.Screening for cancer：when to stop？：A practical guide and review of the evidence［J］.Med Clin North Am，2015，99（2）：249－262.

［16］王平，路平.Cox回歸探討宮頸癌臨床預后影響因素［J］.國外醫(yī)學·婦幼保健分冊，2002，（Z1）：273－275.

［17］Kuji S，Hirashima Y，Komeda S，et al.The relationship between positive peritoneal cytology and the prognosis of patients with FIGO stage I／II uterine cervical cancer［J］.J Gynecol Oncol，2014，25（2）：90－96.