低T3綜合征對重癥疾病及其預后影響的研究進展

李　華(綜述)，韓艷秋(審校)

(內蒙古醫科大學附屬醫院血液內科，呼和浩特 010010)

低T3綜合征對重癥疾病及其預后影響的研究進展

李華△(綜述)，韓艷秋※(審校)

(內蒙古醫科大學附屬醫院血液內科，呼和浩特 010010)

摘要：低T3綜合征即正常甲狀腺病態綜合征，又稱非甲狀腺疾病綜合征，廣泛存在于臨床各種重癥疾病(如急性冠狀動脈綜合征、慢性阻塞性肺疾病、惡性實體瘤、急性胰腺炎、惡性血液腫瘤，腎功能不全、重癥感染等)中。初診患者血清中T3和T4水平變化與疾病的預后和發展關系密切。該文就低T3綜合征的發現歷史、研究進展及其在危重癥疾病中的預測意義及其替代治療的可能作用進行綜述。

關鍵詞：低T3綜合征；重癥疾病；三碘甲狀腺原氨酸

低T3綜合征又稱正常甲狀腺病態功能綜合征,是指在多種應激狀態下出現的甲狀腺激素代謝紊亂。實驗室檢查以患者既往無甲狀腺功能疾病，但目前血清三碘甲狀腺原氨酸(triiodothyronine，T3)減少，反三碘甲狀腺原氨酸(rT3)增加，甲狀腺素無變化，促甲狀腺激素正常為特點。隨著醫療技術水平的不斷進步，眾多國內外學者發現，在嚴重的全身重癥疾病狀態下,約有44%的患者出現甲狀腺激素代謝異常[1]，其中以低T3綜合征最為常見。國外相關報道指出，低T3綜合征的存在。與重癥疾病的預后及遠期生存率關系密切[2-3]。因此，進一步認識低T3綜合征及其伴隨出現的甲狀腺功能指標的異常變化，對臨床工作及患者預后評估意義重大。現就低T3綜合征及其對重癥疾病預后的影響等進行綜述。

1低T3綜合征發病機制

從1963年Oppenheimer首次提出非甲狀腺疾病患者的甲狀腺功能改變[4]，到10年后Reichlin和Protnay等發現在一些非甲狀腺疾病的重癥疾病患者中存在著血清甲狀腺激素濃度降低[5]，直至1982年，由美國華盛頓醫院的Leonard Wartofsky和Bunnan正式提出了低T3綜合征的概念[6]。一直以來，多數學者認為低T3綜合征的發生可能是機體的一種自我保護機制。Rodriguez-Perez等[7]在感染性休克患者的肌肉試驗中證實，感染性休克患者的肌肉組織中T3生成減少并且分解增加，所以在嚴重疾病時血清T3水平降低，有利于減慢重要臟器組織的分解代謝。

1.15′脫碘酶的活性受到抑制脫碘酶是一組可以促進甲狀腺激素激活或滅活的氧化還原酶，其存在的形式有3種，分別為Ⅰ型甲狀腺原氨酸5′脫碘酶(D1)、Ⅱ型甲狀腺原氨酸5′脫碘酶(D2)以及Ⅲ型甲狀腺原氨酸5′脫碘酶(D3)[8]。多數情況下，T3由甲狀腺激素通過D1、D2脫碘形成，D3則為滅活甲狀腺激素重要的脫碘酶[9]。當機體處于危重疾病的應激狀態下，機體可以分泌糖皮質激素、兒茶酚胺等，抑制了5′脫碘酶的活性，外周組織中T3轉化為甲狀腺激素明顯減少，進而導致低T3綜合征的發生，這一點在Warner和Beckett[10]的急性病模型血清實驗中得到證實。同時，Koenig[11]的研究發現，在誘導D3活性的同時抑制D1活性，可能促進低T3綜合征的發生，而誘導D2活性可以間接地使促甲狀腺激素代償性增加。通過以上研究，可以證實5′脫碘酶的活性受到抑制，是正常甲狀腺發生低T3綜合征的關鍵。

1.2甲狀腺結合球蛋白降低甲狀腺激素主要以與球蛋白相結合的形式存在，當其被釋放到外周循環中時，就會與甲狀腺素受體結合并發揮類似轉移因子的作用。由于甲狀腺激素的高脂溶性，其主要通過甲狀腺激素轉運體進出細胞，而甲狀腺激素發揮作用則需要從細胞內轉移到細胞外[9]。多數轉運體與甲狀腺激素的親和力不高，而甲羧酸轉運蛋白和單羧酸轉運蛋白10與甲狀腺激素有高親和力；由此得出，甲狀腺激素與球蛋白的結合受到抑制，可以影響甲狀腺激素正常分泌[12]。

1.3多種細胞因子的參與細胞因子作為自分泌和旁分泌的轉導信號肽，在人體的免疫系統中發揮著重要作用；其中如腫瘤壞死因子α、白細胞介素1、白細胞介素2及干擾素等在多位學者相關的報道中被提及，上述細胞因子可抑制甲狀腺激素的合成，從而引起低T3綜合征的發生[13-16]。

1.4下丘腦-垂體-甲狀腺軸研究發現，下丘腦-垂體-甲狀腺軸功能紊亂與重癥疾病患者的致病率和病死率關系密切，進而可能導致低T3綜合征的發生[17]。Mebis等[18]發現長期處于重癥疾病消耗狀態下的家兔下丘腦D2表達的增加，說明下丘腦-垂體-甲狀腺軸功能的紊亂與重癥疾病的致死率關系密切，有可能導致低T3綜合征的發生。

1.5藥物影響某些藥物(如胺碘酮、造影劑等)可阻礙外周甲狀腺激素向T3轉換；而某些藥物(如皮質類固醇和多巴胺)可影響促甲狀腺激素分泌，從而使甲狀腺激素分泌減少[15]。

1.6內環境改變當危重癥患者機體處于高應激狀態時，胰高血糖素、兒茶酚胺等分泌增加，影響促甲狀腺激素分泌，進而影響甲狀腺激素向T3轉變[19]。

2低T3綜合征與重癥疾病的關系及預后

2.1惡性腫瘤惡性腫瘤作為目前人類健康的“頭號殺手”,嚴重威脅著當代人的健康。研究表明，在惡性腫瘤早期出現低T3綜合征的患者，常提示患者中位生存期可能縮短[20]；在被研究的實體惡性腫瘤的中晚期患者中(如肺癌、腦瘤[20]、腎癌等)，Iervasi等[21]也提出，對于此類不能治愈的疾病，根據血清T3的下降程度可以判斷疾病預后情況。

2.2心血管疾病

2.2.1急性冠狀動脈綜合征急性冠狀動脈綜合征是包括不穩定型心絞痛、非ST段抬高型心肌梗死和ST段抬高型心肌梗死的一系列臨床病征。長期的臨床實踐中發現，急性冠狀動脈綜合征患者血清T3水平與疾病嚴重程度呈負相關[22]。一項研究通過選取1047例已行冠狀動脈造影罹患急性冠狀動脈綜合征的患者，測定其甲狀腺激素水平，經多因素Logistic回歸分析發現，低T3綜合征的發生與急性冠狀動脈綜合征的發生存在相關性；跟蹤隨訪31個月后發現，甲狀腺激素水平正常的患者存活率為95%；而患有低T3綜合征的患者存活率則明顯降低[23]。

2.2.2心力衰竭Pimentel等[24]對患者甲狀腺功能各項指標分組后對比各組間心功能評級發現，心功能障礙的嚴重程度與低T3綜合征的發生率存在相關性。低T3綜合征在心力衰竭患者中的發病率為12.5%，因此，低T3綜合征可以作為心力衰竭患者預后較差的預測因子[25]。

2.2.3心搏驟停Iltumur等[26]研究發現，如出現低T3綜合征的患者發生心搏驟停，其心搏驟停的持續時間與血清T3降低水平呈正相關；當患者通過治療病情平穩后，其T3水平也會隨之逐漸升高。

2.2.4心功能紊亂Pinelli等[27]選取無明顯心血管疾病癥狀的人群進行篩查，如存在低T3綜合征，進一步檢查可發現N端腦鈉肽前體 (aminoterminal fragment of pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)水平增高；即隨著T3水平的降低，NT-proBNP則明顯升高，而NT-proBNP已被證實為心功能紊亂的預測因子之一。

2.3慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)COPD作為呼吸系統的多發病，其患病率、致病率較高，同時對患者的生活質量影響嚴重，其疾病晚期又常合并心臟惡液質綜合征、低蛋白血癥、電解質紊亂。有學者統計后發現，重癥疾病患者血清中，當T3<0.5 nmol/L時，患者全部死亡[28]。但在COPD患者中也有相關文獻提到，肺心病急性發作期，血清T3水平常顯著低于緩解期，低T3綜合征的發生與COPD的嚴重程度具有相關性，而與病死率無明顯關系[29]。有研究對COPD患者甲狀腺激素水平的監測發現，上述疾病中若合并低T3綜合征，可進一步加重原發病[30]。

2.4重癥胰腺炎在臨床上，重癥胰腺炎因其常合并多器官衰竭、病死率偏高，兇險程度高而被歸屬為重癥疾病。有學者對156例重癥胰腺炎患者進行研究發現，低T3綜合征占全部入組患者的35.90%，且疾病初期出現低T3綜合征的患者早期病死率明顯增高[31]。這一觀點與De Sola 等[32]的關于甲狀腺激素水平的變化反應可以作為重癥胰腺炎病情嚴重程度的結論相符合。

2.5慢性腎衰竭(chronic renal failure,CRF)當腎臟功能受損后出現CRF時，因為內環境的改變，激素水平常發生變化。Thysen等[33]研究發現，在腎功能異常的不同時期，T3水平降低的順序依次為：CRF終末期>CRF>腎功能不全失代償期>腎功能不全代償期>正常對照組，且以上各組之間差異有統計學意義(P<0.01)。雖然目前尚不完全明確CRF患者出現低T3綜合征的原因，但有學者指出，低T3綜合征存在于CRF患者中的原因并非甲狀腺激素分泌改變的結果，而是腎功能受損所致；而當研究者試圖將CRF患者病情控制時，CRF患者出現的低T3綜合征可能消失[34]。因此，對CRF合并低T3綜合征患者甲狀腺激素水平的動態觀察，在評估病程、判斷預后、觀察療效等方面具有重要臨床意義[29]。

2.6其他

2.6.1重癥感染Plikat等[1]對重癥監護病房重癥感染患者(如重癥肺炎、膿毒血癥等)的甲狀腺激素水平動態觀察發現，應用有創呼吸機正壓輔助通氣治療時間越長，越容易出現低T3綜合征，且如果同時出現T3和甲狀腺激素水平降低，且患者預后更差，病死率明顯增高。

2.6.2合并多種老年慢性病另外一項對447例年齡在61～101歲的老年慢性病患者進行的甲狀腺功能與病死率的關系研究中發現，74.3%的患者存在甲狀腺功能異常(62.2%為低T3綜合征患者)，且T3水平的下降與病死率存在顯著的相關性[35]。

2.6.3燒傷有研究者對新西蘭大白兔燒傷造模后發現，在大白兔燒傷后第7日，對燒傷組與對照組進行采血取樣，燒傷組較對照組T3水平明顯降低，而甲狀腺激素水平無明顯變化[18]。同樣的結論在Debaveye等[36]的實驗中也得到證實。

3低T3綜合征的治療

雖然目前通過大量的臨床統計學數據表明，在危重疾病患者中低T3綜合征的出現與疾病的嚴重程度密切相關，但對于合并低T3綜合征的重癥疾病患者是否可以通過補充甲狀腺激素進一步緩解原發病癥狀仍存在較大爭議[37]。Klemperer等[38]對進行冠狀動脈旁路移植術患者術中給予人工合成的左旋T3后發現，雖然患者的血清T3水平得到糾正，但對患者的病死率并無顯著影響；同時對于心臟疾病患者而言，人工甲狀腺激素替代治療后，有可能使兒茶酚胺水平升高，進而加重心臟負擔。現代學者的多項研究指出，低T3綜合征可以作為危重癥疾病的病死率的獨立預測因子[39]。因此，在危重癥疾病患者的治療上，除了需要積極治療原發病的同時，還應該適量的補充外源性的左旋T3。這樣可以改善心功能、提高肺臟順應性、糾正呼吸衰竭和心力衰竭，從而減少正性肌力藥物的使用。Portman等[40]對伴有低T3綜合征的擴張型心肌病患者補充左旋T3后觀察發現，適量的補充左旋T3不但可以提高心率和心排血量，同時還可以改善心肌耗氧。同樣的結論在有關感染性休克伴低T3綜合征的動物模型的實驗中也得到證實，左旋T3替代治療后不但提高了血T3水平，同時還糾正了彌散性血管內凝血時抗凝血酶的減少[41]。最新研究表明，使用下丘腦刺激因子，可以刺激垂體前葉素脈沖式的分泌，對于重癥疾病患者的慢性恢復期是有益處的[42]。此外，在危重患者中應用我國的傳統醫學調整甲狀腺激素水平如今也備受關注，閔亮和周榮耀[43]對34例末期肝癌合并低T3綜合征的患者進行觀察，給予補腎健脾湯治療，結果提高了肝癌患者T3和甲狀腺激素水平，為探尋低T3綜合征的治療提供了新思路。

4小結

通過整理數據發現，危重癥疾病與低T3綜合征的發生關系密切。監測重癥疾病患者血清中甲狀腺激素水平的變化，對于疾病的指導治療、病情嚴重程度的判斷及預后評估具有非常重要的價值。但是否在重癥疾病合并低T3綜合征的患者中給予人工干預治療低T3綜合征尚存在爭議。相信隨著醫療技術的不斷進步以及醫務人員的不懈努力，在不久的將來一定可以在治療方面達成共識，從而為重癥疾病合并低T3綜合征的治療開辟嶄新的道路。

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The Research Progress in Lower Triiodothvronine Syndrome Influence on the Severe Diseases and Prognosis

LIHua，HANYan-qiu.

(DepartmentofHematology，theAffiliatedHospitalofInnerMongoliaMedicalUniversity，Hohhot010010，China)

Abstract：Lower triiodothyronine(T3) syndrome is normal thyroidal syndrome,also named as nonthyroidal illness syndrome,which exists in many severe diseases(including acute coronary syndrome,chronic obstructive pulmonary disease,malignant solid tumor,acute pancreatitis,malignant blood tumor,renal insufficiency,and severe infection，etc.)．T3and T4levels may be good predictors for the development and prognosis of the diseases．Here is to make a review of the discovery history,research progress,and predictive value of low T3syndrome,and the possible role of hormone replacement therapy．

Key words：Lower triiodothyronine syndrome； Severe diseases； Triiodothyronine

收稿日期：2014-08-21修回日期：2014-11-26編輯：鄭雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.04.014

中圖分類號：R442.8

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)04-0610-03