新城疫病毒的分類及治療膠質瘤研究的進展

李俊卿，申漢威(綜述)，楊孔賓(審校)

(哈爾濱醫科大學附屬第一醫院神經外科，哈爾濱 150001)

新城疫病毒的分類及治療膠質瘤研究的進展

李俊卿△，申漢威△(綜述)，楊孔賓※(審校)

(哈爾濱醫科大學附屬第一醫院神經外科，哈爾濱 150001)

腫瘤是人類死亡的主要原因之一，其中腦膠質瘤是中樞神經系統最常見的、預后較差的原發惡性腫瘤，占顱內腫瘤的50%～60%，據美國腦瘤登記中心計算膠質瘤的年發病率約為5/10萬,每年新發病例超過14 000例，65歲以上人群中發病率顯著增高[1]。傳統治療效果差強人意，尋找新的治療途徑迫在眉睫。溶瘤病毒的發現為腫瘤的治療提供了新途徑。目前的溶瘤病毒有呼腸孤病毒、腺病毒、單純皰疹病毒、新城疫病毒(newcastle disease virus，NDV)、水皰性口炎病毒、自主微小病毒、EB病毒、麻疹病毒和脊髓灰質炎病毒等十余種。具有溶瘤作用的NDV是其中的一種。在禽類中有較高的致病性而對人類幾乎不致病。而選擇性在人類腫瘤細胞內復制，及直接溶瘤和免疫刺激效應，使其成為一種極具潛力的抗瘤生物產品?，F就NDV的分類及治療膠質瘤研究的進展予以綜述。

1NDV溶瘤作用的發現

新城疫是一種病毒感染禽類的烈性傳染病，該病于1926年首先爆發于印度尼西亞的爪哇，之后波及整個東印度島，同年秋季傳播到英國新城[1]。1927年Doyle首次分離到該治病原并命名為NDV[2]。NDV主要通過呼吸道及黏膜等途徑傳播。1970年Webb發現,患有胃癌的農場主意外感染了NDV而胃癌自愈的現象，從而發現了NDV具有抗癌的作用[3]。后來相繼發現NDV的不同毒株對不同腫瘤有特異的殺傷作用。

2NDV溶瘤的結構基礎

NDV屬于副黏病毒科副黏病毒亞科的禽Ⅰ型副黏病毒屬[4],有包膜的不分節段的單股負鏈RNA[(-)ssRNA]病毒,其基因組長度大約15 kb。NDV的基因組的基因按3′Leader-NP-P-M-F-HN-L-5′Trailer結構排列[5],編碼2種非結構蛋白和6種結構蛋白[6]。NDV的通過P基因編碼兩種非結構蛋白V和W[7]。而NDV編碼的6種結構蛋白分別為核衣殼蛋白(NP)、磷蛋白(P)、基質蛋白(M)、融合蛋白(F)、血凝素-神經氨酸酶蛋白(HN)及RNA依賴的大分子RNA聚合酶蛋白(L)。M、F和HN蛋白用于構成NDV的包膜，F和HN蛋白位于包膜的外表面介導病毒的侵入和釋放，F蛋白可使自身包膜與宿主包膜融合，也可介導受感染細胞與鄰近細胞融合，同時也是決定病毒毒力的關鍵蛋白，HN蛋白通過血凝素識別并結合細胞膜上唾液酸受體。F蛋白與HN蛋白協同作用使病毒進入宿主內，并通過神經氨酸酶破壞唾液酸受體利于新生病毒粒子釋放。M蛋白位于包膜的內表面,主要參與病毒的組裝和釋放。NDV包膜內部為NP、P和L蛋白，能與RNA結合成核衣殼,其中NP蛋白用于包裹RNA使其殼體化,P與L蛋白共同構成RNA聚合酶,用于參與病毒的轉錄和復制。V蛋白則為干擾素的拮抗劑,而W蛋白的含量極低，目前相關研究較少[8]。

3NDV的分類及溶瘤作用

3.1NDV的分類雖然NDV只有一個血清型，但是根據F基因或全基因的遺傳分型可將NDV分為兩大類：由基因 Ⅰ～Ⅸ型組成的Ⅰ型和由基因Ⅰ～Ⅺ組成的Ⅱ型[9]。根據致病性不同將其分為強毒株、中毒株、弱毒株。根據NDV殺死腫瘤細胞的途徑不同將其分為細胞溶解型溶瘤毒株和非細胞溶解型溶瘤毒株。前者常見毒株包括NDV-73T、NDV-HUJ、MTH-68、NDV-PV701、NDV-FMVV、NDV-D90、Italian株、Hickman 株等；后者常見毒株包括Ulster株等。

3.2NDV的溶瘤效應1996年潘李珍等[10]報道，球體細胞克隆率分析進一步證明NDV-Losota-4株弱病毒對BT-325球體細胞具有殺傷作用,經克隆率分析證明此種弱病毒可有效抑制BT-325細胞生長(P<0.01)。2003年，徐葛林等[11]在NDV-CN對幾種人腫瘤的殺傷作用及機制分析的研究中發現，CN株對不同腫瘤細胞的敏感性存在差異，在作用U87 5 d后細胞全部死亡，對肺癌細胞A549的研究發現感染滴度與細胞活性的下降關系不大，隨著感染時間的延長細胞活性逐日下降。2004年,邱吉慶等[12]關于新城疫治療膠質瘤的報道中成功將pVHN(HN質粒)質粒注入瘤體內，觀察到腫瘤細胞明顯凋亡，并收集大鼠血清測得血清中唾液酸水平降低，表明NDV的HN基因對膠質瘤有抑制作用。

NDV除了直接用于溶瘤外，人類自體腫瘤疫苗也正在興起。腫瘤疫苗是取患者自身腫瘤細胞經放射線處理后感染溶瘤病毒而成的，可在液氮中保存[13]。Schild等[14]描述了使用NDV-Ulster修飾的腫瘤細胞能增強T細胞免疫活性。同時抗原刺激機體產生白細胞介素(interleukin,IL)2和干擾素α/β等細胞因子，這些細胞因子增加腫瘤細胞的細胞毒性T淋巴細胞活性。選用Ulster是因為其為RNA病毒，不能整合到宿主基因中，只選擇性在腫瘤細胞內復制而且其具有多向性的免疫調節能力。2004年一項關于NDV修飾的自體腫瘤細胞疫苗(ATV-NDV)治療膠質瘤的研究中[15]，采用非隨機研究選取了23例患者作為試驗組，87例患者作為對照組，試驗組給予8次ATV-NDV治療，而對照組沒有。結果顯示，大約有90%接受疫苗治療的患者有效而沒有嚴重并發癥。試驗組患者的中位無進展生存期為40周(對照組為26周)，中位總生存期為100周(對照組為49周)。生存期為1年的對照組為45%，試驗組為91%，生存期為2年的對照組為11%，試驗組為39%，生存期為3年以上的對照組沒有，試驗組為4%。試驗組中觀察到遲發型超敏反應增強，復發腫瘤中CD8+依賴性T細胞增加。結果證明ATV-NDV治療膠質瘤似乎是有效而且安全的，而且機體的免疫反應也證明了這一點。

MTH-68/H是中間毒力型的NDV病毒，1933年分離的NDV命名為Herts′33，Csatary等[16]首次應用Herts′33于抗癌治療，后來將其命名為MTH-68/H，用于不同惡性腫瘤的治療。MTH-68/H用于感染6株細胞系(鼠的嗜鉻細胞瘤PC12、鼠的黑色素細胞瘤B16、猴的腎癌細胞 Cos-7、HeLa的宮頸癌細胞、人的乳腺癌細胞MCF-7和改造的人的腎癌細胞293T)，在不同細胞系間表現不同的細胞殺傷作用，證明其除了具有潛在的免疫刺激性作用,還可直接發揮其抗癌作用并選擇性地攻擊并殺死腫瘤細胞，并將其應用于高級別膠質瘤的治療。1999年曾報道14歲高級別膠質瘤患者在傳統治療后接受MTH-68/H疫苗治療的同時接受泰莫西芬治療，腫瘤縮小了95%而且沒有任何神經毒作用，表明NDV疫苗可能是有效的抗瘤產品。2004年Csatary等[16]報道了14例膠質瘤患者接受MTN-68/H治療，結果顯示，5例死于腫瘤進展，2例死于其他原因，7例尚存活，其中3例治療4～18個月還不能作出療效評估，4單例純接受MTH-68/H治療4～7年，患者存活了5～9年，并且生活質量較好。

NDV-HUJ為高度純化的自然減毒B1-NDV毒株，Freeman 等[17]在大鼠惡性膠質瘤C6和RG2模型中發現，NDV-HUJ選擇性感染腫瘤并阻斷宿主細胞的代謝并誘導其凋亡，子代病毒粒子不具有傳染性，除了具有直接細胞毒性作用外，還能誘導細胞因子介導的免疫反應。2006年Freeman等[17]報道，14例膠質瘤患者采用NDV-HUJ靜脈注射的方法進行臨床Ⅰ/Ⅱ期試驗，該試驗從0.1～11 BIU逐漸增加劑量，最后循環給予55 BIU 3次。最終有11例患者接受了病毒治療，僅有5例患者有輕微發熱癥狀，能在患者血液、唾液、尿液及活檢腫瘤組織中檢測到NDV-HUJ。抗NDV-HUJ抗體在5～29 d可被檢測到。接受治療的患者中有1例腫瘤最終完全消失，3例腫瘤有所增大但發現腫瘤血管周圍有淋巴細胞浸潤1例患者腫瘤體積無進展，對NDV-HUJ具有良好的耐受性。

2009年Zulkifli等[18]報道,NDV-V4UPM是V4病毒株經改造而來的。在鼠的皮下種瘤(DBTRG.05MG和U-87MG)模型中研究發現NDV-V4UPM能抑制該腫瘤細胞增殖。IC80在520 HAU/mL,NDV-V4UPM能有效誘導腫瘤消退和凋亡。

NDV-D90已經被證實在多種腫瘤細胞系中有效,相關文獻證實對A549效果良好，并已證明NDV-D90對U87效果顯著[19]。

4NDV的溶瘤機制

4.1NDV直接溶瘤作用NDV選擇性在腫瘤細胞內復制，而對機體正常細胞影響較小[4]。NDV感染宿主細胞依靠鑲嵌在脂質分子層中的HN和F蛋白。NDV通過其表面的HN蛋白和宿主細胞表面含唾液酸的受體結合從而吸附到宿主細胞表面,NDV發生構象變化,反過來觸發F蛋白構象變化和釋放融合肽融合病毒和宿主的細胞膜，完成內吞過程,融合過程通常在pH較低的條件下進行[20]。腫瘤細胞干擾素信號系統缺陷使NDV在腫瘤細胞中高效復制[21]。Fiola等[22]已闡明了NDV在腫瘤細胞中選擇性復制的機制。最新研究認為，腫瘤細胞產生的抗凋亡蛋白也是NDV選擇在其中復制的原因之一[23]。Wilden等[24]研究發現，NDV對宿主的敏感性同宿主細胞抗病毒基因視黃酸誘導基因蛋白-干擾素調節因子7、干擾素調節因子3和干擾素β的表達吳負相關，這些基因在正常細胞中的表達水平遠高于腫瘤細胞。細胞溶解型溶瘤病毒在腫瘤細胞內生成HN和F基因處于活化狀態的子代病毒粒子，該病毒粒子具有較強的細胞毒性可繼續感染鄰近細胞。該過程干擾了腫瘤細胞的代謝過程，同時介導細胞之間發生融合而產生合胞體，進而引起腫瘤細胞的死亡。非細胞溶解型溶瘤株產生的病毒粒子無感染性只能進行單次復制，主要通過干擾腫瘤細胞的代謝而導致緩慢細胞死亡[25-26]。

細胞死亡方式包括凋亡、細胞自噬、死亡3種途徑。文獻報道，NDV抗腫瘤的機制依賴于啟動凋亡途徑[25,27-28]。文獻報道，NDV引起細胞凋亡是通過激活胱天蛋白酶家族成員實現的[29]。參與細胞凋亡的重要分子有凋亡促進分子胱天蛋白酶(caspases)家族、Bax/Bak、細胞色素C等；凋亡抑制分子 Bcl-2 家族分子等[30-31]。NDV直接誘導腫瘤細胞內源性凋亡途徑，增加線粒體膜通透性，釋放細胞色素C及其他膜間隙蛋白，同時激活caspase-9、3、12而直接導致細胞凋亡。另一研究發現,凋亡因子的過表達也增加了NDV的溶瘤作用[32]。在某些腫瘤也會誘導外源性凋亡途徑(Fas/FasL、腫瘤壞死因子/腫瘤壞死因子受體等)加速細胞凋亡過程。

4.2NDV免疫調節機制病毒在腫瘤細胞內復制的同時，增加了腫瘤表面病毒抗原的表達。凋亡小體增加了巨噬細胞吞噬能力，趨化因子(RANTES和IP-10)募集單核細胞及T細胞，病毒粒子激活單核細胞誘導合成：核因子κB、一氧化氮、TRAIL及增強細胞毒效應。機體通過獲得性免疫增加主要組織相容性復合體類分子表達，增強抗原呈遞，增加細胞黏附分子表達(細胞間黏附分子1和淋巴細胞功能相關抗原3)，病毒的HN分子表達增加干擾素α和腫瘤壞死因子相關凋亡誘導配體。雙鏈RNA可誘導Toll樣受體3、干擾素α及熱激蛋白的表達。誘導機體產生細胞因子，如干擾素、腫瘤壞死因子、IL、熱激蛋白、腎上腺皮質激素及金屬蛋白酶等。并誘發多效免疫反應，如增加Th細胞、細胞毒性T淋巴細胞、自然殺傷細胞及巨噬細胞等殺細胞效應。NDV同單純皰疹病毒Ⅰ型及腺病毒相比對人類的不良反應少，因此NDV是一種極具潛力的腫瘤治療疫苗[32]。自體瘤疫苗可能通過激活患者自身的主動特異性免疫發揮治療作用：①直接誘導腫瘤抑制因子產生，如干擾素、腫瘤壞死因子、IL、巨噬細胞集落刺激因子；②激活機體特應性免疫細胞，如特異T細胞；③非特異性細胞毒作用[33]。

5反轉錄在溶瘤中的應用

反轉錄技術是一直被探索用于提高NDV溶瘤效果的途徑[34]。利用反向遺傳技術首次成功拯救了NDV-LaSota株，1999年Oberdoerfer等[35]成功回收了NDV-Clone 30株，相繼NDV的許多毒株都拯救成功，標志著反向遺傳技術在NDV研究領域相對成熟，為優化NDV的溶瘤作用奠定了良好的基礎。

2007年Vigil等[36]首次報道了應用重組NDV治療癌癥，在NDV基因中插入外源性基因，使其能表達粒細胞巨噬細胞集落刺激因子、干擾素γ、IL-2及腫瘤壞死因子α，在荷瘤小鼠中評價可知IL-2效果確切，多數未見復發。2008年Pühler等[37]重組了MTH-68，能刺激腫瘤細胞特異表達IgG，與腫瘤表面抗原特異結合。在抗黑色素瘤研究中將流感病毒的NS1基因插入NDV基因組中，NS1表現出干擾素拮抗和抗凋亡作用，因而通過抑制宿主細胞的干擾素對病毒的殺傷作用提高溶瘤效應。類似的研究正在廣泛開展，然而其安全及有效地用于人類的抗腫瘤治療仍需進一步評估。

6小結

目前的實驗研究部分證明了NDV病毒對膠質瘤的治療有效。并且它可用于臨床傳統治療無效的膠質瘤，關鍵是臨床試驗中未發現任何嚴重的不良反應，NDV的選擇性在腫瘤細胞內復制，具有直接溶瘤效應及誘發機體的固有免疫及獲得性免疫系統，ATV-NDV自體疫苗的應用也為膠質瘤的治療提供了新的治療思路。NDV的溶瘤機制被廣泛研究，不同NDV毒株針對不同的腫瘤細胞有不同的溶瘤機制。對于膠質瘤的溶瘤機制還需要進一步研究。反轉錄技術增強了NDV的溶瘤效果，為膠質瘤的治療開辟了新的途徑。隨著對NDV研究的深入及反轉錄技術的更加成熟，NDV的溶瘤作用會進一步增強，對正常機體的不良反應進一步減少，NDV也必將成為臨床工作中治療腫瘤的有效生物產品。

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摘要：腦膠質瘤是人類中樞神經系統中最常見的原發惡性腫瘤，因其致殘率、致死率高而被國內外學者廣泛研究。傳統的手術、放療及化療等治療手段并不能達到滿意的治療效果。近些年各種生物基因治療不斷涌現，其中溶瘤病毒的抗腫瘤作用正在引起學者的廣泛關注和研究，新城疫病毒(NDV)的膠質瘤治療更是研究的熱點。現就NDV的發現、溶瘤的結構基礎、分類及關于治療膠質瘤的研究及反向遺傳技術的應用等進行總結。

關鍵詞：新城疫病毒；溶瘤病毒；膠質瘤

Classification of Newcastle Disease Virus and Advances in the Treatment of Glioma StudyLIJun-qing，SHENHan-wei，YANGKong-bin.(DepartmentofNeurosurgery,theFirstAffiliatedClinicalHospitalofHarbinMedicalUniversity,Harbin150001,China)

Abstract：Glioma is the most common primary malignant tumor in central nervous system.Due to its high disability and mortality,it is being researched extensively in the world,but the traditional treatments such as surgery,radiotherapy and chemotherapy,can′t achieve satisfactory therapeutic effect.However various biological gene therapies are springing up constantly,among which the oncolytic virus is drawing wide attention of the scholars,and the study of glioma therapy newcastle disease virus(NDV) is even a hotter spot.Here is to make a brief description of the discovery,the oncolytic structure and classification of NDV,the research on treatment of glioma,and the application of reverse genetics technology.

Key words:Newcastle disease virus; Oncolytic virus; Glioma

收稿日期：2014-09-29修回日期：2014-12-23編輯：伊姍

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.16.019

中圖分類號:R739.41； Q939.47

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)16-2932-04