成纖維母細胞生長因子23與慢性腎臟病患者血磷異常的研究進展

劉其鋒,李莎莎(綜述),葉建明※(審校)

(江蘇大學附屬昆山醫院 a.腎臟內科， b.中心實驗室，江蘇 昆山 215300)

成纖維母細胞生長因子23與慢性腎臟病患者血磷異常的研究進展

劉其鋒a,李莎莎b(綜述),葉建明a※(審校)

(江蘇大學附屬昆山醫院 a.腎臟內科， b.中心實驗室，江蘇 昆山 215300)

摘要：磷代謝紊亂是慢性腎臟病(CKD)患者預后獨立危險因素，也是藥物治療的靶點。成纖維母細胞生長因子23是新發現的調節血磷代謝的激素，它通過抑制腎臟對磷的重吸收，促進尿磷排泄，從而降低血磷。成纖維母細胞生長因子不僅參與維持生理狀態下血磷的調節，也與CKD患者的磷代謝異常有關。CKD患者的高血磷會導致成纖維母細胞生長因子23水平的明顯升高，不僅反映CKD患者的血磷聚集，也是繼發性甲狀旁腺功能亢進癥及CKD的進展、預后的一個重要預測因子，并可能成為治療CKD患者磷代謝紊亂的新靶點。

關鍵詞：慢性腎臟病；成纖維母細胞生長因子23；磷

成纖維母細胞生長因子23(fibroblast growth factor 23,FGF-23)是新發現的調磷因子，它通過抑制腎臟對磷的重吸收，促進磷的排泄，從而降低血磷，參與維持體內血磷的穩態。慢性腎臟病(chronic kidney disease,CKD)患者普遍存在磷代謝紊亂，血磷異常不僅嚴重影響CKD患者的生活質量，也是引起CKD患者死亡風險增加的主要原因之一[1]。引起CKD患者血磷異常的原因較多，傳統研究多集中在活性維生素D、甲狀旁腺激素(parathyroid hormone,PTH)、降鈣素等對磷代謝的調節作用。近年來研究發現，FGF-23也參與了CKD患者的磷代謝調節，且與CKD患者的預后及進展密切相關[2]，FGF-23在CKD患者的磷代謝調節中發揮重要作用，現就FGF-23與CKD患者磷代謝的調節及其臨床意義做一綜述。

1FGF家族及生物學特點

FGF家族是一組具有廣泛生物學活性的超家族多肽，根據其分布及結構特點，人體共發現FGF-1、FGF-4、FGF-7、FGF-8、FGF-9、FGF-11、FGF-19 7個亞家族成員在內的共計22種 FGF分子[3]。其中FGF-19亞家族成員包括FGF-19、FGF-21、FGF-23分子，因其可隨血流、體液等分布至全身各處，與相應的受體結合發揮相應的生物學作用，又稱之為激素類FGF分子。

FGF-23是最新發現的一種FGF分子，其基因定位于12p13染色體上，含有3個外顯子。FGF-23相對分子質量為26 000，含251個氨基酸，在N端和C端存在可以被蛋白酶水解的序列(176RXXR179)，可以被降解相對分子質量為18 000 N端片段(Y25-R179)及12 000的C端片段(S180-I251)。FGF-23主要有由成骨細胞產生，完整的FGF-23(intact FGF-23,iFGF-23)需在Klotho蛋白的“協助”下與FGF受體(FGF receptor,FGFR)結合才能發揮作用。FGFR主要表達在腎臟、甲狀旁腺、腦垂體和腦脈絡叢上皮細胞等，與FGF-23結合的主要受體是FGFR1[4]，但FGF-23與FGFR并不一定同時表達在同一器官上。

2Klotho蛋白與FGF-23

人的Klotho(Klotho,Kl)蛋白是Ⅰ型單鏈跨膜糖蛋白，由1014個氨基酸組成，分為胞外區、胞內區和跨膜區，具有延緩衰老、抗氧化等作用。FGF-23基因缺失的大鼠和Kl基因缺失的大鼠有相似的生物學表型[5]，加之Kl主要表達在FGF-23的靶器官上，因此兩者可能存在相同的信號轉導通路。現已明確，Kl是FGF-23的協同受體[6]：FGF-23與Kl-FGFR復合物的親和力遠高于單獨的FGFR，FGF-23-KL-FGFR復合物通過激活Ras/MAPK信號途徑發揮FGF-23的生物活性，而iFGF-23 的水解產物與iFGF-23競爭性結合Kl-FGFR復合物，拮抗其生物學作用[7]。根據Kl基因剪切的不同，Kl的蛋白主要有膜型和分泌型兩種，與FGF-23結合的主要為膜型。

3FGF-23介導的磷代謝與CKD

3.1FGF-23促進尿磷的排泄，降低血磷FGF-23的主要生理功能是促進尿磷排泄，降低血磷。常染色體顯性遺傳性低磷佝僂病由于水解位點(176RXXR179)的基因突變導致其不能被正常水解失活，FGF-23水平持續升高，引起低磷、低維生素D血癥[8]；腫瘤誘發的骨質疏松正是由于腫瘤細胞持續生產FGF-23，導致尿磷增高、血磷降低，而切除腫瘤則可以治愈腫瘤誘發的骨質疏松。FGF-23降磷作用的靶器官主要在腎臟。腎臟對磷的重吸收主要通過腎小管上皮細胞刷狀緣鈉-磷協同轉運蛋白Ⅱa(Na/PiⅡa)進行，約1/3的尿磷通過鈉-磷協同轉運蛋白Ⅱc(Na /PiⅡc)重吸收[9]。FGF-23的降磷作用的機制主要有[10]：①抑制近端腎小管Na/PiⅡa及Na/PiⅡc表達，抑制小管對磷的重吸收；②降低小腸Na/PiⅡb的活性，減少腸道對磷的重吸收；③減少1α-羥化酶(CYP27B1)的活性，抑制活性維生素D的合成；增強24羥化酶(CYP27A1)的活性促進活性維生素D的降解，通過減少維生素D作用抑制磷的吸收，降低血磷。由于人的Kl蛋白主要表達在遠端小管，而磷的重吸收部位在近端小管，FGF-23-Klotho-FGFR相互作用調節血磷的確切機制尚不十分明確。

3.2CKD患者血FGF-23水平增高在正常情況下，血磷水平的急劇升高可以使PTH分泌增加，促進尿磷排出，維持正常的血磷水平，而不影響FGF-23的水平；因此血磷水平急劇升高早期主要通過PTH的作用維持血磷[11]；而高磷飲食引起的緩慢血磷升高不僅引起PTH的升高，同時也是刺激FGF-23 升高的主要原因，在晚期主要通過FGF-23的機制維持血磷水平[12]。

在CKD早期，血磷水平正常時，FGF-23的水平即開始升高，且隨著腎臟病的進展，FGF-23水平逐漸升高，可高于健康成人的1000倍[13]；在CKD中晚期，FGF-23水平的升高與血磷、鈣磷乘積、血PTH升高水平一致。隨著腎功能的丟失，GFR的進一步下降，FGF-23及血磷水平會進一步升高；血磷水平的升高會進一步刺激FGF-23分泌，從而增加尿磷排泄，通過FGF-23升高的代償性反應來維持早期CKD甚至中晚期CKD患者的血磷水平[14]；隨病情進展，腎單位丟失過多，同時腎組織Kl蛋白表達逐漸下降，機體出現對FGF-23的抵抗[15]，導致升高的FGF-23終不能降低越來越高的血磷，FGF-23 的持續升高反映了CKD患者的血磷聚集[16]。

3.3FGF-23水平預測繼發性甲狀旁腺功能亢進癥的發生高磷血癥及活性維生素D的減少是晚期CKD患者發生繼發性甲狀旁腺功能亢進癥的主要原因。有研究認為，繼發性甲狀旁腺功能亢進癥的發生也與FGF-23水平升高有關：繼發性甲狀旁腺功能亢進癥的血液透析患者的PTH和FGF-23水平升高一致，是透析患者發生難治性繼發性甲狀旁腺功能亢進癥的一個重要誘因[17]。正常情況下，FGF-23與甲狀旁腺Kl-FGFR 結合，通過相關的信號通路抑制PTH的合成及釋放，但這種抑制作用隨著CKD的進展逐漸減弱，出現“逃逸”現象[17]：CKD早期患者，可以通過FGF-23的代償作用使血磷、血鈣、血PTH水平維持正常[18]；但隨著殘余腎功能減少，靶器官Kl-FGFR表達下降，FGF-23的水解產物增多并競爭性抑制FGF-23與Kl-FGFR的結合，靶器官出現對FGF-23的抵抗，使FGF-23對PTH的抑制作用減弱，出現“逃逸”現象，導致高水平的FGF-23并不能有效發揮降血磷等作用，反而引起活性維生素D的合成減少及PTH的合成增多[19]，最終促進繼發性甲狀旁腺功能亢進癥的發生[20]。

3.4FGF-23預測CKD患者的預后活性維生素D的減少及高磷血癥是透析患者發生心血管風險的獨立危險因素[21]。研究表明，高FGF-23血癥也與CKD患者的高死亡風險有關。研究顯示，在去除混雜因素后，FGF-23升高患者的病死率是低水平患者的6倍[22]。與血磷水平相比，FGF-23是更強的病死率的預測因子[23]。對于CKD 2~4期[估算腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)30~44 mL/min]的患者，FGF-23不僅可以增加這些患者的病死率，并能預測其發生終末期腎病的風險[23]；一項通過對社區超過3000位老年人隨訪10.5年的研究表明，FGF-23與被研究者尤其是合并CKD的患者的全因病死率、充血性心力衰竭發生率明顯相關；但在排除FGF-23引起的鈣磷代謝影響后，FGF-23 仍與心血管事件發生密切相關，仍是心血管事件的獨立預測因子[24]。最新的一項隨訪9.7年的隊列研究也表明，GFR<60 mL/min 的CKD患者，去除混雜因素后，高水平的FGF-23患者發生死亡風險是對照組的8倍[25]；FGF-23與CKD患者的預后關系正被越來越多的研究所證實。

4FGF-23的臨床應用價值

目前臨床上尚無直接抑制FGF-23的藥物，但降磷治療可以顯著改善CKD患者FGF-23的水平；前瞻性研究顯示磷結合劑可以降低血液透析患者的1年病死率，高磷患者及血磷水平正常的患者都可以受益，降磷治療可能由于降低了FGF-23 的水平使血磷正常的患者受益，因此磷結合劑的使用益處已經超出了其降血磷的范疇。使用FGFR抑制劑干擾FGF-23的信號轉導，能促進低磷性佝僂病大鼠骨生長、骨骼礦化，重組骨結構，所以有研究認為FGFR抑制劑可以用來治療與FGF-23有關的低磷性疾病，并取得一定療效[26]；近來有使用FGF-23的中和抗體拮抗FGF-23動物實驗，使用中和抗體后，大鼠骨形態及骨代謝指標明顯改善，但血鈣鈣化及病死率明顯增加[27]，因此以FGF-23為直接治療靶點時尚需進一步的臨床及實驗研究，同時需評估FGF-23水平降低后所帶來的不良反應[28]，但這些結果并不排除CKD患者給予降低FGF-23治療所帶來的益處。

5小結

FGF-23是近來發現的磷代謝調節因子，與Kl蛋白相互作用一起維持血磷的穩態。CKD患者早期即可出現FGF-23的升高，可以作為CKD患者潛在的早期血液學指標[29]，有利于CKD患者的早期檢出，早期干預。FGF-23與CKD的進展，病死率及心血管事件的發生率密切相關，FGF-23的早期檢測有助于判斷疾病的進展及預后，可以作為CKD患者的一個預后指標。總之，FGF-23在CKD患者血磷異常的調節中發揮重要作用，血清FGF-23的測定對診斷CKD患者的血磷異常及預后判斷有重要價值，針對FGF-23的治療有可能作為CKD患者治療的一個新靶點。

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Research Progress on the Relationship between Fibroblast Growth Factor 23 and Disturbance of Phosphorus Metabolism in Patients with Chronic Kidney Disease

LIUQi-fenga,LISha-shab,YEJian-minga.

(a.DepartmentofNephrology，b.CentralLaboratory,KunshanFirstPeople′sHospitalAffiliatedtoJiangsuUniversity,Kunshan215300,China)

Abstract:Disturbance of phosphorous metabolism is an independent risk factor of the prognosis in patients with chronic kidney disease(CKD),and it is also the target for pharmacological intervention.Fibroblast growth factor 23 is a recently identified hormone that regulates serum phosphorous metabolism and principally acts in the kidney to induce urinary phosphate excretion to maintain phosphate homeostasis.Fibroblast growth factor 23 is not only involved in regulating serum phosphorous metabolism under physiological condition,but also related with disturbance of phosphorus metabolic in patients with CKD.Fibroblast growth factor 23 levels in CKD patients are markedly elevated in response to hyperphosphatemia,that it indicates the phosphorus accumulation in CKD patients.Therefore, fibroblast growth factor 23 can be a predictor for the progression and prognosis of secondary hyperparathyroidism and CKD,as well as a new target in the treatment for disturbance of phosphorous metabolism in CKD patients.

Key words:Chronic kidney disease; Fibroblast growth factor 23; Phosphate

收稿日期：2014-07-23修回日期：2014-10-16編輯：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.10.009

中圖分類號：R692.5

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)10-1751-03