EGFR基因19和21外顯子突變的晚期非小細(xì)胞肺癌一線化療治療的療效比較

段惠潔,王秀麗,趙 兵

(新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院，新疆 烏魯木齊 830011)

論 著

EGFR基因19和21外顯子突變的晚期非小細(xì)胞肺癌一線化療治療的療效比較

段惠潔,王秀麗,趙 兵

(新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院，新疆 烏魯木齊 830011)

目的 比較晚期非小細(xì)胞肺癌EGFR基因19和21外顯子突變患者行一線化療的效果。方法 選擇EGFR 19和21外顯子突變的Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌患者59例，其中19外顯子突變組28例，21外顯子突變組31例，均一線給予含培美曲塞聯(lián)合鉑類的化療方案治療，對比2組患者的中位無進(jìn)展生存期(PFS)，同時對2組患者PFS根據(jù)不同年齡和性別進(jìn)行分層分析。結(jié)果 19外顯子突變組和21外顯子突變組中位PFS分別為5.8 個月和5.6個月，2組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。19外顯子突變組和21外顯子突變組女性PFS分別為6.1個月和5.6個月，男性PFS分別為4.5個月和5.3個月，2組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。19外顯子突變組和21外顯子突變組年齡<60歲者PFS分別為5.1個月和5.6個月，≥60歲者PFS分別為7.4個月和5.5個月，2組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論 EGFR基因19和21外顯子突變的晚期非小細(xì)胞肺癌患者一線化療后PFS相當(dāng)，且與性別及年齡分布無關(guān)。

非小細(xì)胞肺癌； EGFR基因突變；一線化療

目前非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)是世界范圍內(nèi)發(fā)病率和病死率居于前列的惡性腫瘤之一[1-2]。在各種類型的肺癌中，NSCLC占80%～85%，因為肺癌發(fā)病的隱匿性，大多數(shù)患者確診時已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其中Ⅳ期NSCLC約占NSCLC總數(shù)的40%[3]。近年來，表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR)基因的研究備受矚目，也是在眾多已知基因中了解的相對透徹的一個。通過對EGFR相關(guān)信號傳導(dǎo)通路的研究，以EGFR為靶點的表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-tyrosine kinase inhibitors, EGFR-TKIs)問世了，使絕大部分有EGFR基因突變的晚期NSCLC患者的生活質(zhì)量和生存期有了明顯改善和提高[4-6]。但是在實際治療過程中，由于各種原因，很多EGFR突變的晚期NSCLC患者一線治療仍首選化學(xué)治療。研究顯示，18—21外顯子是EGFR的主要突變位點，其中最常見的是19外顯子的缺失突變和21外顯子的點突變[7]。近年來有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，不同EGFR突變類型患者應(yīng)用EGFR-TKIs一線治療的效果不盡相同[8]。那么，在EGFR基因19和21外顯子突變的晚期NSCLC中給予化療，其治療效果是否會有不同是個值得探討的問題。本研究對明確EGFR基因突變狀態(tài)的Ⅳ期NSCLC患者應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)一線化療的臨床療效進(jìn)行了回顧性分析，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選擇2011年7月—2013年9月在新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院經(jīng)細(xì)胞學(xué)或組織學(xué)確診的455例Ⅳ期肺腺癌患者，對標(biāo)本采用實時熒光PCR技術(shù)進(jìn)行EGFR基因突變檢測，確定存在EGFR基因19和21外顯子突變。再根據(jù)一線是否行化學(xué)治療，最終納入59例患者，中位年齡為60歲(40～75歲)。按EGFR基因檢測情況分為2組：19外顯子突變組28例，男11例，女17例；年齡<60歲13例，≥60歲15例；美國東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)評分0～1分；完成化療2～6個周期。21外顯子突變組31例，男14例，女17例；年齡<60歲16例，≥60歲15例；ECOG評分0～1分；完成化療≥2～6個周期。

1.2 化療方法 2組均給予含培美曲塞聯(lián)合鉑類標(biāo)準(zhǔn)一線化療：培美曲塞(商品名：普來樂，江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20051288，200 mg/支)500 mg/m2靜脈滴注，第1天奈達(dá)鉑(商品名：捷佰舒，南京先聲東元制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20030884)80 mg/m2靜脈滴注，分第1—3天給藥。21 d為1個周期，2組患者至少完成2個周期的化療。

1.3 基因檢測 EGFR突變狀態(tài)測定通過如下步驟：①用QIAGEN公司核酸提取試劑盒提取DNA(QIAamp DNA FFPE Tissue Kit，商品號：564074)。②實時熒光PCR擴增。采用ARMS方法進(jìn)行PCR擴增，檢測EGFR基因19和21外顯子突變情況。用北京雅康博生物科技有限公司提供的人EGFR基因突變檢測試劑盒(熒光PCR法)進(jìn)行檢測，參照試劑盒說明書進(jìn)行實驗具體操作。

1.4 療效評價與隨訪 所有納入研究的患者按實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)1．1版進(jìn)行療效評價，每2個周期進(jìn)行1次。分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和疾病進(jìn)展(PD)，客觀緩解率為CR+PR所占比例，疾病控制率為CR+PR+SD所占比例。不良反應(yīng)根據(jù)美國國立癌癥研究所常見毒性標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE)3.0版進(jìn)行評價。隨訪截止日期為2014年11月15日。 主要研究終點為無進(jìn)展生存期(Progression Free Survival，PFS)，定義為首次化療治療開始的時間至首次記錄的PD時間或死亡時間。對于在隨訪截止日期時無進(jìn)展的病例，在統(tǒng)計時視為刪失數(shù)據(jù)處理。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。分類變量表示為率(%)，正態(tài)分布連續(xù)性變量用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。生存分析用Kaplan-Meier法并進(jìn)行Log-Rank檢驗。所有統(tǒng)計檢驗均為雙側(cè)概率檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 2組治療2個周期療效 總共59例接受了培美曲塞聯(lián)合鉑類一線治療方案，其中57例可評價療效。19外顯子突變組共26例，PR 9例，SD 13例，PD 4例，客觀緩解率為35%，疾病控制率為85%。21外顯子突變組共31例，PR 12例，SD 16例，PD 3例，客觀緩解率為39%，疾病控制率為90%。2組客觀緩解率及疾病控制率比較(2=0.101 8,6.187 9;P均>0.05)。

2.2 2組PFS比較 19外顯子突變組和21外顯子突變組的中位PFS分別為5.8 個月[95%CI(5.0，6.6)]和5.6個月[95%CI(5.2，6.0)],2組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見圖1。

圖1 2組PFS比較

2.3 2組中男性PFS比較 19外顯子突變組和21外顯子突變組男性患者的中位PFS分別為4.5 個月[95%CI(0.5，8.5)]和5.3個月[95%CI(3.1，7.5)], 2組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見圖2。

圖2 2組中男性PFS比較

2.4 2組中女性PFS比較 19外顯子突變組和21外顯子突變組女性中位PFS分別為6.1 個月[95%CI(3.7，8.5)]和5.6個月[95%CI(5.5，5.7)], 2組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見圖3。

圖3 2組中女性PFS比較

2.5 2組中年齡<60歲者PFS比較 19外顯子突變組和21外顯子突變組年齡<60歲者的中位PFS分別為5.1 個月[95%CI(1.0，9.2)]和5.6個月[95%CI(2.9，8.3)]，2組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.263)。見圖4。

圖4 2組中年齡<60歲者PFS比較

2.6 2組中年齡≥60歲者PFS比較 19外顯子突變組和21外顯子突變組中年齡≥60歲者中位PFS分別為7.4 個月[95%CI(5.4，9.4)]和5.5個月[95%CI(3.7，7.3)],2組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.22)。見圖5。

圖5 2組中年齡≥60歲者PFS比較

3 討 論

近些年，在晚期NSCLS的治療中，EGFR-TKI的應(yīng)用可以說是在肺癌治療的歷史長河中頗具里程碑意義的事件，使晚期NSCLS患者的總生存期較前有了明顯延長。因為EGFR-TKI藥物口服給藥、安全性高、耐受性好等特點，可以應(yīng)用于晚期NSCLS患者治療的各個階段，且首推一線給藥[9]。但是，在實際的治療過程中，由于眾多因素會干擾EGFR-TKI藥物的一線使用，如等待檢測時間過長、費用問題等，使得很多EGFR突變的晚期NSCLC患者一線治療首選了化學(xué)治療。在EGFR基因不同的突變類型中，19外顯子的缺失突變和21外顯子的點突變是兩類常見的突變，占所有NSCLC患者中EGFR基因突變總數(shù)的85%[10-11]。目前EGFR基因19和21外顯子突變對于NSCLC患者的預(yù)測和預(yù)后的判斷上還沒有十分明確的價值。目前有文獻(xiàn)報道，晚期NSCLS患者一線應(yīng)用EGFR-TKI藥物的療效在EGFR基因19和21外顯子突變中略有不同，提示在19外顯子缺失的患者中獲益更明顯，呈現(xiàn)出較好的PFS[12]。 Cappuzzo等[13]研究發(fā)現(xiàn)在19外顯子突變患者中，一線化療的有效率(RR)為46.6%，高于21外顯子和其他外顯子突變患者。這表明EGFR19外顯子突變有可能也是一個對化療敏感的指標(biāo)。

本研究結(jié)果顯示，19外顯子突變組和21外顯子突變組化療后中位PFS比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。對性別進(jìn)行分層分析發(fā)現(xiàn)，在男性患者中，19和21外顯子突變患者PFS比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義；女性患者中，19外顯子突變患者PFS相對較高，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。根據(jù)中位年齡分層分析發(fā)現(xiàn)<60歲者中19和21外顯子突變患者的PFS比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義；≥60歲者中19外顯子突變患者PFS相對較高，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義?？赡芘c本研究為回顧性研究，經(jīng)過分組后每組樣本數(shù)較少，在統(tǒng)計分析時可能存在偏倚，或是種族上的差異。但在國內(nèi)類似的研究不多，仍有一定的參考價值。

總體而言，本研究對于認(rèn)識不同的EGFR基因突變情況與一線化療的療效之間的關(guān)系有一定的參考價值，同時也可為未來大樣本的回顧性研究和多中心前瞻性研究提供理論參考。而不同EGFR基因突變患者的腫瘤生物學(xué)特性差異有可能使之成為NSCLC患者的一個獨立預(yù)測因子，這也關(guān)系著將來在做臨床決策時，是否應(yīng)該平等或區(qū)別對待這兩種突變狀態(tài)。期待NSCLC治療的真正個體化時代早日到來。

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Comparison of the efficacy o f first-line chemotherapy in patients with advanced non-small cell lung cancer between EGFR mutation in exon 19 and 21

DUAN Huijie, WANG Xiuli, ZHAO Bing

(The Affiliated Tumor Hospital of Xinjiang Medical University, Urumqi 830011, Xinjiang, China)

Objective It is to compare the efficacy of first-line chemotherapy in patients with advanced non-small cell lung cancer between EGFR mutation in exon 19 and 21. Methods 59 patients of advanced non-small cell lung cancer with EGFR mutation in exon 19 and 21 were selected, and there were 28 cases in EGFR mutation in exon 19 group and 31 cases in EGFR mutations in exon 21 group. All patients were treated with the first-line combination chemotherapy of Pemetrexeddisodium for Injection and the platinum drugs. The median progression-free surial (PFS) in two groups were compared, and the stratified analysis according to different age and gender were carried out. Results The median PFS was 5.8 months in EGFR mutation in exon 19 group and 5.6 months in EGFR mutation in exon 21 group, there was no significant difference between the both groups (P>0.05). The stratified analysis showed, the median PFS was 6.1 months in EGFR mutation in exon 19 group and 5.6 months in EGFR mutation in exon 21 group for the women, and was 4.5 months in EGFR mutation in exon 19 group and 5.3 months in EGFR mutation in exon 21 group for men, there was no significant difference between the both groups; and was 5.1 months in EGFR mutation in exon 19 group and 5.6 months in EGFR mutation in exon 21 group for ages<60, and was 7.4 months in EGFR mutation in exon 19 group and 5.5 months in EGFR mutation in exon 21 group for ages≥60; there was no significant difference between the both groups (P>0.05). Conclusion The PFS of patients of advanced non-small cell lung cancer with EGFR mutation status in exon 19 or 21 for classical first-line chemotherapy has no significant difference, and it is not related to sex and age.

non-small cell lung cancer; epidermal growth factor receptor mutation; first-line chemotherapy

段惠潔，女，主治醫(yī)師，碩士，研究方向為腫瘤的臨床診斷與治療。

趙兵， E-mail：yutianjinzhong@126.com

新疆醫(yī)科大學(xué)創(chuàng)新基金(XJC201399)

10.3969/j.issn.1008-8849.2015.24.001

R734.2

A

1008-8849(2015)24-2623-04

2015-02-08