鹽酸巴尼地平的合成工藝改進(jìn)*

周夢月，江傳亮，陳國華(．中國藥科大學(xué)藥物化學(xué)教研室，江蘇南京　0009; ．南京天海醫(yī)藥科技有限公司，江蘇南京　0048)

鹽酸巴尼地平的合成工藝改進(jìn)*

周夢月1，江傳亮2，陳國華1
(1．中國藥科大學(xué)藥物化學(xué)教研室，江蘇南京210009; 2．南京天海醫(yī)藥科技有限公司，江蘇南京210048)

摘要:3-羥基丙腈與雙乙烯酮反應(yīng)后與間硝基苯甲醛和3-氨基巴豆酸甲酯經(jīng)“一鍋煮”反應(yīng)制得中間體2，6-二甲基-4-(間硝基苯基) -1，4-二氫吡啶-5-羧酸甲酯-3-羧酸(4) ; 4用奎尼丁拆分得(R) -4; (R) -4與(S) -N-芐基-3-羥基吡咯烷經(jīng)酯化和成鹽反應(yīng)合成了鹽酸巴尼地平，總收率12．7%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，IR和ESI-MS確證。

關(guān)鍵詞:鹽酸巴尼地平; 1，4-二氫吡啶;藥物合成;工藝改進(jìn)

鹽酸巴尼地平［(3S) -1-芐基-3-吡咯烷基甲基-(4S) -2，6-二甲基-4-(間硝基苯基) -1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸酯鹽酸鹽(1)，Chart 1］是日本山之內(nèi)公司研制開發(fā)的新型長效二氫吡啶類鈣離子拮抗劑。研究表明，1可以在不影響心率的前提下［1］通過特異性地作用細(xì)胞跨膜電位依賴性鈣離子通道，抑制鈣流入細(xì)胞內(nèi)，選擇性地使外周血管及冠狀血管的平滑肌松弛從而達(dá)到降血壓的作用。臨床上1主要用于治療原發(fā)性的高血壓及腎性高血壓［2］。

Chart 1

文獻(xiàn)［3］對(duì)1的合成進(jìn)行了詳細(xì)的總結(jié)，路線有三條。路線一:以乙酰乙酸甲酯為起始原料［4］。該路線中合成的中間體對(duì)稱雙甲酯要經(jīng)過單側(cè)水解得到單羧酸酯，反應(yīng)過程中易生成雙水解副產(chǎn)物，產(chǎn)品純度較低，對(duì)后續(xù)反應(yīng)影響大;以L-(－) -蘋果酸拆分巴尼地平，收率低(25．8%)。路線二:芐基吡咯烷醇和雙乙烯酮反應(yīng)后，再與間硝基苯甲醛，氨基巴豆酸甲酯反應(yīng)得制得1［5］。該路線每步都需經(jīng)柱層析純化，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。路線三:以叔丁基乙酰乙酸酯為起始原料，與間硝基苯甲醛反應(yīng)得到關(guān)鍵中間體單羧酸酯，但該步反應(yīng)收率低(32．7%)，且需柱層析純化，亦不利于工業(yè)化生產(chǎn)［6］。

本文綜合以上三條路線的優(yōu)缺點(diǎn)，選擇了一條更為合理的路線合成1。并在文獻(xiàn)［3，7－8］方法的基礎(chǔ)上對(duì)1的合成工藝進(jìn)行改進(jìn)，旨在簡化合成工藝的同時(shí)，提高1的合成總收率。以3-羥基丙腈(2)和雙乙烯酮為原料，經(jīng)加成反應(yīng)得乙酰乙酸(2-氰基)乙酯(3) ; 3與間硝基苯甲醛和3-氨基巴豆酸甲酯反應(yīng)，經(jīng)選擇性水解得到2，6-二甲基-4-(間硝基苯基) -1，4-二氫吡啶-5-羧酸甲酯-3-羧酸(4) ; 4用奎尼丁拆分得(R) -4; (R) -4再與由L-蘋果酸和芐胺反應(yīng)還原得到的(S) -N-芐基-3-羥基吡咯烷［(S) -6］酯化、成鹽合成了1 (Scheme 1)，總收率12．7%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，IR和ESI-MS確證。

Scheme 1

1　實(shí)驗(yàn)部分

1．1儀器與試劑

RY-1型熔點(diǎn)儀(溫度未校正) ; WZZ 2B型自動(dòng)旋光儀; Bruker AV-300 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo)) ; Nicolet Impact 410型紅外光譜儀(KBr壓片) ; Agilent 1100 ESI-MS型質(zhì)譜儀; 10-AP型高效液相色譜儀。

異丙醇，丙酮，乙酸乙酯，DMF，THF，二氯甲烷、二甲苯和乙腈，工業(yè)級(jí);間硝基苯甲醛，灌南伊斯特化工有限公司;其余所用試劑均為化學(xué)純或分析純。

1．2合成

(1) 3的合成

在干燥反應(yīng)瓶中加入3-羥基丙腈58．5 g(824 mmol)和三乙胺2．0 g，攪拌下于80℃緩慢滴加雙乙烯酮79．5 g(946 mmol)，滴畢，于80℃反應(yīng)6 h。旋蒸除去低沸點(diǎn)物質(zhì)得紅棕色油狀液體3 79．2 g，收率62．0%;1H NMR δ: 2．29(s，3H)，2．71～2．77(t，J =6．3 Hz，2H)，3．54(s，2H)，4．33～4．38(t，J =2．8 Hz，2H)。

(2) 4的合成

在反應(yīng)瓶中依次加入3 20．1 g(130 mmol)，間硝基苯甲醛15．1 g(100 mmol)，催化劑四氫吡咯0．57 g和異丙醇150 mL，攪拌下于45℃反應(yīng)3 h。于55℃緩慢加入3-氨基巴豆酸甲酯14．0 g (122 mmol)，反應(yīng)0．5 h。冷卻至室溫，控制溫度(50℃)迅速減壓蒸餾除去溶劑，殘余物加丙酮100 mL，攪拌下于－8℃緩慢滴加10%氫氧化鈉溶液60 mL，滴畢，反應(yīng)1．5 h。減壓濃縮，殘余物加水80 mL，強(qiáng)力攪拌后過濾，濾液用乙酸乙酯(4×20 mL)洗滌，水層在冰浴冷卻下用濃鹽酸調(diào)至pH 6．0～6．5。過濾，濾餅用甲醇洗滌，干燥得淡黃色固體4 21．5 g，收率64．7% (56．3%［3］)，m．p．202℃～204℃(199℃～202℃［4］)，純度92．5%［HPLC歸一化法: SHIMADZU C18 ODS色譜柱(4．6 mm×150 mm，5 μm) ;流動(dòng)相: V(pH 3．5磷酸溶液)∶V(甲醇) = 2∶3;檢測波長: 236 nm;柱溫: 25℃;流速: 1 mL·min－1，下同］;1H NMR δ: 2．29(s，6H)，3．56(s，3H)，5．01 (s，1H)，7．52～8．03 (m，4H)，8．99 (br s，1H)，11．90(s，1H)。

(3) (R) -(4)的合成

在反應(yīng)瓶中依次加入4 5．0 g(15 mmol)，奎尼丁4．9 g(15 mmol)，DMF 24 mL和水15 mL，加熱攪拌使其完全溶解;于室溫靜置24 h。過濾，濾餅干燥得淡黃色固體，加入3%氫氧化鈉溶液10 mL，攪拌均勻得懸濁液，用二氯甲烷(3×30 mL)洗滌，水層用稀鹽酸調(diào)至pH 6．4。過濾，濾餅干燥得淡黃色固體(R) -4 2．0 g，收率40．6%，m．p．201℃～203℃，［α］2D5－23．5°(c 5 mg· mL－1，丙酮) (26%，200℃～201℃，－21．9°［9］)。

(4) (S) -5的合成

在反應(yīng)瓶中加入L-(－)蘋果酸13．1 g(100 mmol)，攪拌下升溫至110℃使其完全熔融;滴加芐胺10．2 g(100 mmol)，滴畢，于170℃～175℃帶水反應(yīng)2 h。加二甲苯150 mL，于185℃～190℃(浴溫)回流帶水反應(yīng)2 h。冷卻至室溫，析出大量固體，過濾，濾餅用甲苯洗滌，干燥得類白色固體(S) -5 14．2 g，收率67．1%，m．p．110℃～111℃，［α］2D5－48．57°(c 10 mg·mL－1，甲醇) (－51．1°［4］) ;1H NMR δ: 2．45～2．47(m，1H)，3．02～3．11 (m，1H)，4．59～4．61(d，J = 5．7 Hz，1H)，4．55～4．58(s，2H)，6．14～6．17(br s，1H)，7．25～7．36(m，5H)。

(5) (S) -6的合成

在反應(yīng)瓶中加入5 5．0 g(24 mmol)和無水THF 130 mL，冰浴冷卻，攪拌下于10℃～20℃緩慢加入四氫鋰鋁2．8 g(72 mmol)，加畢，于65℃反應(yīng)4 h。冷卻至室溫，于＜10℃(內(nèi)溫)依次緩慢滴加純凈水(2．8 mL)，15%氫氧化鈉溶液(2．8 mL)和純凈水(8．4 mL)。過濾，濾餅用乙酸乙酯(3×30 mL)洗滌，合并濾液和洗液，減壓蒸除溶劑，殘余物用乙酸乙酯(20 mL)溶解，用飽和食鹽水(3×30 mL)洗滌，10%鹽酸水溶液(3×30 mL)萃取，水層用15%氫氧化鈉溶液調(diào)至pH約9，用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取，合并有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥過夜。減壓蒸除溶劑得淡黃色油狀液體(S) -6 3．5 g，收率87．5%，純度95．5%，［α］2D5－2．92°(c 30 mg·mL－1，甲醇) (收率76%，－3．10°［4］) ;1H NMR δ: 1．13～1．21(m，1H)，1．46～1．52(m，1H)，1．90～2．20(m，2H)，2．23～2．29(m，1H)，2．31～2．39(m，1H)，3．96(m，1H)，4．15(s，2H)，5．72～5．73 (br s，1H)，7．43～7．58(m，5H)。

將(S) -6 3．5 g用15 mL乙酸乙酯溶解;通入氯化氫氣體，析出白色固體。過濾，濾餅干燥得(S) -6·HCl。

(6) 1的合成

在反應(yīng)瓶中加入(R) -4 3．3 g(10 mmol)和無水二氯甲烷15 mL，攪拌使其呈懸浮液。加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽(EDCl) 1．9 g和1-羥基苯并三唑(HOBt) 0．1 g，于室溫反應(yīng)0．5 h。加入(S) -6·HCl 1．8 g(10 mmol)，反應(yīng)24 h。加入二氯甲烷10 mL，用純凈水(2×15 mL)洗滌后減壓蒸除溶劑得淡黃色固體1 3．9 g。用乙腈(約15 mL)溶解，通入氯化氫氣體攪拌反應(yīng)1 h。置冰箱中過夜，過濾，濾餅干燥得淡黃色晶體1 4．1 g，收率77．8%，m．p．223℃～226℃，［α］2D5+115°(c 10 mg·mL－1，甲醇) (226℃～228℃，+ 116．4°［5］) ;1H NMR δ: 1．48～2．72(m，6H)，2．26(s，3H)，2．28(s，3H)，3．54 (s，3H)，4．44 (s，2H)，4．94 (s，1H)，5．09(m，1H)，7．3～8．02(m，9H)，9．08 (s，1H) ; IR ν: 3 342，3 079，2 964，2 902，2 797，1 700，1 619，1 528，1 490，1 381，1 349，1 261，1 097，1 018，864，800，741，700，662 cm－1; ESI-MS: 492．2{［M + H］+}。

2　結(jié)果與討論

(1)在Scheme 1路線中，合成關(guān)鍵中間體(R) -4時(shí)，可選擇性水解，操作簡便，反應(yīng)完全，與路線一相比，雙水解雜質(zhì)大大減小。文獻(xiàn)［3］方法合成(R) -4時(shí)，需要經(jīng)過縮合、環(huán)合和水解3步反應(yīng)。本文改進(jìn)為一鍋煮反應(yīng)，減少操作;并改用四氫吡咯為催化劑，反應(yīng)時(shí)間從19 h縮短至5 h，收率由56．3%提高至64．7%，無需復(fù)雜的柱層析純化，純度即達(dá)92．5%，可直接用于下一步反應(yīng)。

(2)在合成(R) -4時(shí)，文獻(xiàn)［9］方法使用辛可尼丁拆分劑。本文改用奎尼丁為拆分劑，并參考文獻(xiàn)［10］方法調(diào)整溶劑比例，(R) -4直接析出，過濾后游離即可得到(R) -4。

(3)文獻(xiàn)［5］方法在(S) -5與(S) -6·HCl酯化時(shí)，采用二氯亞砜為酰化劑進(jìn)行縮合，反應(yīng)副產(chǎn)物多，反應(yīng)條件苛刻，過程不易控制。文獻(xiàn)［3］方法對(duì)此進(jìn)行改進(jìn)，改為五氯化磷，但對(duì)環(huán)境污染大，操作不易。而本文采用EDCl和HOBt為縮合劑，于室溫反應(yīng)，具有反應(yīng)操作簡單，條件溫和，且直接成鹽合成1，收率從65．6%提高到77．8%，且無需柱色譜分離。此步酯化反應(yīng)方法未見文獻(xiàn)報(bào)道。

(4)將文獻(xiàn)［4］方法合成(S) -5時(shí)，所用溶劑為甲苯。本文改用二甲苯為溶劑，產(chǎn)品純度高，無需進(jìn)一步重結(jié)晶，即可用于后續(xù)反應(yīng)。

(5)將文獻(xiàn)［11］方法在合成(S) -6時(shí)，后處理中增加酸洗，堿洗的過程，產(chǎn)品純度由89%提高至95%以上。本文進(jìn)一步將其制成鹽酸鹽得固體，利于長期保存，有利于工業(yè)化生產(chǎn)貯藏。

Scheme 1路線具有成本低、污染小、安全性高、收率高等優(yōu)點(diǎn)。

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·制藥技術(shù)·

Process Improvement on the Synthesis of Barnidipine Hydrochloride

ZHOU Meng-yue1，JIANG Chuan-liang2，CHEN Guo-hua1
(1．Department of Medicinal Chemistry，China Pharmaceutical University，Nanjing 210009，China; 2．Nanjing Tianhai Pharmaceutical Technology Co．，Ltd，Nanjing 210048，China)

Abstract:A key intermediate，2，6-dimethyl-4-(m-nitrophenyl) -1，4-dihydropyridine-3-carboxylic acid-5-carboxylate(4)，was prepared by reaction of 3-hydroxy-propionitril with diketene，then reacted with m-nitrobenzaldehyde and methyl 3-aminocrotonate．(R) -4 was obtained by resolution of 4 using quinidine as the resolution agent．Barnidipine hydrochloride in total yield of 12．7% was synthesized by esterification of (R) -4 with (S) -N-benzyl-3-hydroxy-pyrrolidine，then salifying．The structure was confirmed by1H NMR，IR and ESI-MS．

Keywords:Barnidipine hydrochloride; 1，4-dihydropyridine; drug synthesis; process improvement

作者簡介:周夢月(1990－)，女，漢族，江蘇南京人，碩士研究生，主要從事藥物合成的研究。E-mail: xiahua680712@163．com

*收稿日期:2015-01-10;

修訂日期:2015-04-20

中圖分類號(hào):R914．5; O621．3

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A

DOI:10．15952/j．cnki．cjsc．1005－1511．2015．07．0653

通信聯(lián)系人:陳國華，副研究員，Tel．025-83241246，E-mail: cgh63@163．com