心型脂肪酸結合蛋白在肺疾病中的臨床應用進展

王宇宏 李敏

脂 肪 酸 結 合 蛋 白（Fatty acid binding protein，FABP）是一種分子量很小的可溶性蛋白質，幾乎存在于所有組織中，當組織損傷時，能迅速釋放入血，易被檢測。心型脂肪酸結合蛋白（H-FABP）為FABP的一種，主要在心臟組織中表達，具有高度心臟特異性，但在心臟以外的組織中也有低濃度表達。作為一種新型的有前景的生物學標志物，H-FABP近年來在臨床上的應用受到人們的廣泛關注。本文就H-FABP在臨床肺疾病中的應用進展作一綜述，希望為評估肺疾病病情提供新方法。

1 H-FABP的生化特征及生物學功能

1.1 H-FABP的生化特征 FABP大量表達于脂肪酸代謝活躍的組織（如肝臟、脂肪組織、心臟等）中，能與長鏈脂肪酸可逆、非共價結合，在細胞內轉換半衰期約為2~3 d，具有很好的穩定性[1]。到目前已經發現至少有9種不同亞型，分布于肝、小腸、心、腦、腎、骨骼肌、脂肪組織、回腸、表皮，根據最初發現的組織部位而命名。其中，H-FABP是心臟中富含的一種新型小胞質蛋白，分子量為15 000，由132個氨基酸組成，其基因位于染色體Ⅰ上。H-FABP在心肌中約占全部可溶性蛋白的4%~8%，主要存在心室中，在心房中鮮有表達[2]。正常人的血漿和尿中不含有H-FABP或含量很少。當心肌缺血性損傷出現后，H-FABP可以早在胸痛發作后1~3 h在血液中被發現，6~8 h達到峰值，并通過腎臟很快從血漿中清除（通常24~30 h內恢復正常）[3]。

1.2 H-FABP的生物學功能 FABP受轉錄水平調控，其表達隨著各種病理生理、藥理刺激導致的脂質代謝變化而變化。主要功能是通過與未酯酰化的長鏈脂肪酸結合，把脂肪酸從細胞膜通過胞漿轉運到細胞內氧化和酯酰化的合成位點，從而調節脂肪酸的代謝[4]。H-FABP與心肌細胞內的長鏈脂肪酸和有機化合物相結合，將其從細胞質膜向發生質化和氧化的部位運輸，在線粒體外膜上的酯酰COA合成酶的作用下，生成酯酰COA，酯酰COA進入線粒體參加β氧化生成三磷酸腺苷，為心肌活動提供能量[5]。

2 H-FABP在肺疾病中的臨床應用

2.1 在急性肺動脈栓塞中的應用 急性肺栓塞（Acute pulmonary embolism， APE）發病突然，病情變化快，若治療不及時，可迅速出現呼吸衰竭、右心衰竭及惡性心率失常而死亡，因此早期診斷是有效治療的關鍵。APE根據不同的危險分層，其治療策略也不盡相同。H-FABP是心肌損傷早期標志物，不僅可以用于檢測APE所致的右心損傷，還有助于進行危險分層。Lauque等[6]對急診室132例APE患者進行研究，H-FABP血漿濃度>6 μg/L預測30 d內不良事件，得出結論H-FABP比腦鈉肽和高敏肌鈣蛋白更適合用于APE的危險分層。Puls等[7]對107名確診APE患者的回顧性研究中發現，27%患者有H-FABP血漿濃度的升高（>6 μg/L），其中41%患者發生不良心臟事件，而H-FABP水平正常的APE患者30 d內無明顯臨床不良事件。多變量分析，H-FABP預示不良事件的發生（P<0.0001）。Kaczy?ska等[8]進行的 77例 APE患者的研究中發現，H-FABP在預測30 d預后和相關病死率上比肌鈣蛋白、N末端腦鈉尿肽前體和肌紅蛋白更好。Ruan等[9]回顧性分析618例APE患者，H-FABP升高者短期內（30 d）死亡率高，其臨床不良事件發生率亦較高。在國內相關性研究中，何磊等[10]對43例APE患者診斷方法進行分析，發現肌鈣蛋白在APE升高的比例為7.5%，H-FABP升高的比例為23.3%。發生臨床不良事件（休克、暈厥、30 d內死亡）的患者血漿中H-FABP濃度顯著高于無不良事件者（P<0.01）。

2.2 在慢性阻塞性肺疾病中的應用 慢性阻塞性肺疾病（Chronic obstructive pulmonary disease， COPD），具有病程長、病情復雜、生活質量低下、病死率高等特點。由于嚴重乏氧和二氧化碳潴留，導致心肺腦功能嚴重破壞，最終出現右心功能不全、肺性腦病等嚴重不良事件。若能早期監測COPD患者心臟受損則有助及時治療。梁濤等[11]對38例急性加重期（AECOPD）進行研究，其中有31例（81.6%）H-FABP陽性，7例（18.4%）H-FABP陰性，而健康及疾病對照組經檢測均為陰性。AECOPD患者H-FABP陽性組與其陰性組比較，心電圖異常率85.7% vs. 33.3%。肺功能檢查顯示，患者H-FABP陽性組FEV1/FVC、FEV1%預計值均要顯著低于陰性組。對AECOPD患者進行病情分級，結果顯示Ⅲ、Ⅳ級患者H-FABP陽性率明顯高于Ⅰ、Ⅱ級（P=0.01）。而Kim等[12]研究則得出不同的結論，實驗納入97例COPD患者，血漿H-FABP水平在COPD組與正常組無差異，多因素分析H-FABP濃度與臨床不良事件無相關性（P>0.05）。

2.3 在肺動脈高壓中的應用 肺動脈高壓（Pulmonary hypertension， PH）患者最終都死于難治性右心衰竭，右心功能決定了病情嚴重程度及生存情況[13]。因此，在右心功能衰竭之前尋找切實可行的方法評價PH嚴重程度具有重要的臨床意義。石文娜等[14]檢測先天性心臟病（CHD）合并PH患兒血漿H-FABP水平，結果合并PH各組患兒血清H-FABP高于無PH組，且H-FABP隨PH程度增加而升高，與肺動脈收縮壓（PASP）成正相關。

慢性血栓栓塞性肺動高壓（Chronic thromboembolic pulmonary hypertension， CTEPH）是肺栓塞的并發癥之一，美國每年約500~2500人罹患此病，若未得到及時正確的干預，CTEPH進展為嚴重右心衰竭而死亡。H-FABP為CTEPH危險分層的新型標志物，有利于早期發現右心功能不全并及時采取干預措施。Lankeit等[15]在一項連續入選93例CTEPH患者中，經過長期隨訪和統計學分析，發現H-FABP濃度高的患者發生不良事件的概率明顯大于H-FABP水平正常的患者。COX回歸分析，H-FABP濃度每增加1 ng/mL，CTEPH危險度就增加1.10，血漿H-FABP濃度的持續升高是發生不良事件的獨立危險因素。Kohler等[16]實驗入選55例CTPH患者，經過研究認為H-FABP對于評估CTPH患者的預后與高敏肌鈣蛋白具有同樣的敏感性和特異性。Naito等[17]檢測70例CTEPH患者H-FABP水平，則認為兩者無相關性。

2.4 在呼吸睡眠暫停綜合征的應用 呼吸睡眠暫停綜 合 征（Obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS）常導致心血管系統并發癥，如冠心病、肥厚性心肌病、高血壓、肺動脈高壓、心力衰竭以及心律失常。由其引起的心腦血管疾病發病率及病死率也逐漸上升，研究表明OSAHS是急性心肌梗死、腦卒中的獨立危險因素[18]。OSAHS患者由于長期低氧血癥誘導NF-κB和炎癥因子表達，進而損傷血管內皮及心肌[19]。檢測血漿中H-FABP濃度有利于早期發現OSAHS患者的心臟受損。Oktay等[20]進行的一項研究中入選了50例OSAHS患者，得出結論OSAHS患者無論是清醒狀態下還是睡眠中血漿H-FABP濃度與正常人比較，差異均有統計學意義（P<0.05），而CK、CK-MB、谷草轉氨酶和cTn Ⅰ卻無顯著差異。吳濟強等[21]對42例OSAHS患者進行研究，OSAHS組與對照組比較血清H-FABP的水平明顯升高，而兩組CK、AST比較差異無統計學意義。亞組分析，OSAHS輕、中、重組之間H-FABP的水平差異無統計學意義。

H-FABP最早在心臟中被發現，臨床上與急性冠脈綜合征中研究最為常見。研究證實是H-FABP急性心肌梗死的特異性標志物，用于評估心肌早期微損傷，評估心肌梗死范圍，評估再灌注[22-23]。同樣，H-FABP與呼吸系統疾病有著密切的關聯。本結果顯示，H-FABP不僅是檢測肺組織及肺血管疾病早期心臟受損的敏感指標，而且是評估肺疾病短期以及長期預后的有效手段。但H-FABP在心臟以外的組織中與CKMB分布相似，當其他器官或組織損傷時H-FABP濃度會相應發生變化。此外，腎臟清除率下降對H-FABP濃度同樣有著重要的影響。因此在研究中應仔細、全面分析，正確評估H-FABP的臨床價值。

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