腺瘤性結(jié)腸息肉病基因抑癌與腫瘤的關(guān)系

宋汶珂 孫曉紅

腺瘤性結(jié)腸息肉病基因抑癌與腫瘤的關(guān)系

宋汶珂 孫曉紅

近年來，抑癌基因與腫瘤之間的關(guān)系成為一個(gè)新的研究關(guān)注焦點(diǎn)。腺瘤性結(jié)腸息肉病（APC）基因是一種多功能抑癌基因，不僅參與Wnt信號(hào)途徑，調(diào)節(jié)β-連環(huán)蛋白（β-catenin）的降解，同時(shí)也調(diào)節(jié)細(xì)胞骨架運(yùn)動(dòng)，調(diào)控細(xì)胞的周期，影響細(xì)胞的遷移與分裂等，APC表達(dá)的（下調(diào)或缺失）異常與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。本文就APC結(jié)構(gòu)和功能及其失活與腫瘤的關(guān)系作一綜述。

APC基因；突變；甲基化；腫瘤

腺瘤性結(jié)腸息肉病（adenomatous polyposis coli, APC）基因是1986年由Herrera等[1]在進(jìn)行細(xì)胞遺傳學(xué)研究時(shí)發(fā)現(xiàn)的，研究對(duì)象是一例患有格德納綜合征的患者，發(fā)現(xiàn)這種基因是一種抑癌基因。APC基因是Wnt信號(hào)傳導(dǎo)通路中重要的抑癌基因，APC蛋白也是 Wnt通路的構(gòu)成蛋白之一。經(jīng)典的 Wnt信號(hào)通路即Wnt/β-catenin信號(hào)通路，是生物進(jìn)化中高度保守的信號(hào)通路，對(duì)此目前的研究比較深入，而且證明了APC蛋白表達(dá)產(chǎn)物是Wnt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的重要組成部分，在細(xì)胞的生長(zhǎng)發(fā)育、凋亡、遷移、信號(hào)傳遞等方面都起著重要的調(diào)控作用。APC基因失活導(dǎo)致蛋白產(chǎn)物表達(dá)減少，從而使β-catenin蛋白降解障礙，導(dǎo)致游離β-catenin在胞質(zhì)內(nèi)異常積聚并穿入胞核，引起如氨基端激酶（c-jun）、細(xì)胞周期相關(guān)蛋白D1（cyclinDl）、c-myc等基因異常轉(zhuǎn)錄，Wnt信號(hào)通路異常，導(dǎo)致腫瘤發(fā)生發(fā)展。研究表明[2]結(jié)腸直腸癌、胃腺癌、乳腺癌、甲狀腺癌、卵巢癌等的發(fā)生與此密切相關(guān)。除此之外，還有研究通過遺傳學(xué)方面發(fā)現(xiàn)，對(duì)于那些能夠進(jìn)行上皮-間葉組織相互轉(zhuǎn)換的器官，細(xì)胞要正常凋亡，就必須具備APC基因的表達(dá)[3]。如果APC基因的表達(dá)達(dá)不到正常水平，就會(huì)使其功能受到影響。

1 APC基因突變與腫瘤

框架移碼突變以及點(diǎn)突變這兩種突變方式，是APC基因突變的主要類型。框架移碼突變主要包括了插入突變和缺失突變，點(diǎn)突變主要包括了拼接錯(cuò)誤突變、錯(cuò)位突變以及無義突變。其中，錯(cuò)位突變或無義突變是APC基因的主要突變類型（＞95%），無論是錯(cuò)位突變還是無義突變，最終均導(dǎo)致截短APC蛋白的產(chǎn)生，使其流失部分氨基酸序列，所以自身具備的抑癌作用也會(huì)消失，進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。細(xì)致進(jìn)行劃分，APC基因的突變300余種，能夠覆蓋整個(gè)基因。但是，突變發(fā)生率最高的是第15號(hào)外顯子的5’端，發(fā)生率超過60%。有65%的體細(xì)胞突變都集中在密碼子第1 286～1 513號(hào)之間的10%左右的編碼區(qū)，這個(gè)區(qū)就被稱為“突變密集區(qū)（mutation cluster region,MCR）”。突變發(fā)生最少的是3’末端。從當(dāng)前已進(jìn)行的相關(guān)研究[4]來看，APC 2個(gè)等位基因的缺失，都在腺瘤腺癌早期階段發(fā)生。另外，還有一些研究推測(cè)認(rèn)為，APC的第1個(gè)等位基因突變，是在大腸腫瘤早期階段發(fā)生的，第2個(gè)突變的發(fā)生較為遲緩，是伴隨腫瘤的發(fā)展而發(fā)生。發(fā)生率最高的突變是錯(cuò)位突變，主要原因是 1～8個(gè)堿基對(duì)插入，或是由于缺失而導(dǎo)致。據(jù)研究統(tǒng)計(jì)顯示，所有突變結(jié)果中，有95%是在下游形成提前的終止密碼子，并導(dǎo)致APC蛋白發(fā)生截短[5]。如今，有關(guān)于此方面的基因突變研究，雖然很多的目的基因并不相同，但大多以15號(hào)外顯子突變?yōu)橹饕芯糠较騕6]。有研究[7]發(fā)現(xiàn)，一些APC基因突變密集區(qū)發(fā)生的突變能夠使β-連環(huán)蛋白和APC蛋白相結(jié)合，但最終的結(jié)果卻不能使β-連環(huán)蛋白得到降解。根據(jù)這一結(jié)果推測(cè)，APC基因失去了對(duì)β-連環(huán)蛋白的調(diào)節(jié)功能，便可能導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。

2 APC甲基化與腫瘤

表觀遺傳學(xué)在最近幾年的發(fā)展非常快速，也得到了越來越多的關(guān)注。它是指非基因序列改變，導(dǎo)致表達(dá)水平出現(xiàn)波動(dòng)，是一種DNA序列外的遺傳方式，包括染色質(zhì)構(gòu)象變化、DNA甲基化及非編碼RNA的調(diào)控，能夠從基因組的層次水平上對(duì)基因進(jìn)行調(diào)控，調(diào)控的內(nèi)容包括表達(dá)方式、空間位置以及表達(dá)時(shí)間。通過對(duì)其進(jìn)行控制，可以控制生理反應(yīng)與發(fā)育，DNA甲基化是最主要的、研究最深入的一種表觀遺傳學(xué)機(jī)制，其改變所導(dǎo)致的基因表達(dá)異常在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中起著重要作用。當(dāng)前，有研究[8]證明，在腫瘤細(xì)胞中，有異常的DNA甲基化，但DNA甲基化的狀態(tài)各不相同，這導(dǎo)致了腫瘤組織異質(zhì)性的出現(xiàn)。研究證實(shí)，甲基化是導(dǎo)致絕大部分的抑癌基因失活、表達(dá)水平降低的直接因素，與基因的缺失以及突變之間不存在直接的關(guān)系[9]。

DNA甲基化是一種表觀遺傳學(xué)修飾，在DNA甲基轉(zhuǎn)移酶的作用下，DNA以 S-腺苷甲硫氨酸（SAM）為甲基供體，將活性甲基集團(tuán)轉(zhuǎn)移到基因組的DNA胞嘧啶的第5位碳原子上（5’），抑癌基因啟動(dòng)子異常甲基化是腫瘤發(fā)生的早期事件，哺乳動(dòng)物甲基化主要發(fā)生在5’啟動(dòng)子區(qū)的CpG二核苷酸上[10]。CpG島的長(zhǎng)度超過200 bp，是一個(gè)高度密集的CpG位點(diǎn)。一般情況下，它位于啟動(dòng)子區(qū)域。就人體的基因組情況來說，CpG島共有45 000個(gè)左右，占基因組總數(shù)的 1%～2%[11]。由于抑癌基因啟動(dòng)子CpG島是一種高甲基化狀態(tài)，所以其自身的轉(zhuǎn)錄被抑制，蛋白的表達(dá)水平也明顯降低、失活，并最終引起腫瘤。就當(dāng)前已被證實(shí)的情況來看，宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、胰腺癌、乳腺癌以及胃癌、肺癌等，都是因APC基因啟動(dòng)子高甲基化和基因轉(zhuǎn)錄缺失造成的，而且會(huì)造成臨床表現(xiàn)的不同[8]。

3 結(jié)論和展望

通過研究抑癌基因和腫瘤之間的關(guān)系，能夠幫助醫(yī)療工作者更加深入認(rèn)識(shí)腫瘤的發(fā)生與發(fā)展，以便尋找更加有效的治療方法。今后，應(yīng)進(jìn)一步加強(qiáng)這方面的研究，清楚認(rèn)識(shí)抑癌基因和腫瘤之間的關(guān)系，為臨床治療提供具有價(jià)值的參考信息。

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The Relationship Between Adenomatous Polyposis coli Gene and Tumor Suppressor

Song Wenke Sun Xiaohong

In recent years and the relationship between the tumor suppressor gene become the hot topic of the research.Colon adenomatous polyposis(APC)gene is a kind of multi-functional tumor-suppressor genes,which not only participate in the Wnt signaling pathways,adjust the beta serial(beta-catenin)protein degradation,but also adjust the cytoskeleton,regulation of cell cycle,affecting cell migration and division of APC expression(cut or missing) anomaly is closely related to the occurrence of tumor development.In this paper,the structure and function of APC and its deactivation and the relationship between the tumor.

APC gene;Mutation;Methylation;The tumor

R730

A

1673-5846(2015)04-0114-03

南華大學(xué)附屬南華醫(yī)院婦產(chǎn)科，湖南衡陽 421001

宋汶珂（1983.8-），本科學(xué)歷（研究生在讀），主治醫(yī)師。研究方向：婦科腫瘤