鹽酸氨溴索緩釋片的研究

蔡狀，楊蓉

1北京科信必成醫藥科技發展有限公司哈爾濱分公司；2哈爾濱譽衡藥業股份有限公司

鹽酸氨溴索緩釋片的研究

蔡狀1，楊蓉2

1北京科信必成醫藥科技發展有限公司哈爾濱分公司；2哈爾濱譽衡藥業股份有限公司

制備日服一次的鹽酸氨溴索緩釋片，并采用體外方法對其進行科學評價。以羥丙甲纖維素（HPMC K4M）為基本骨架材料，采用濕法制粒工藝制備鹽酸氨溴索緩釋片。采用高效液相色譜法測定釋放度。最佳處方每片含主藥鹽酸氨溴索75mg，輔料HPMC K4M 60mg，乳糖312 36mg，微晶纖維素101 18mg，聚維酮K30 10mg及硬脂酸鎂2mg；最佳制備工藝為濕法制粒工藝。本處方工藝穩定，適用于鹽酸氨溴索緩釋片的工業化生產。

鹽酸氨溴索；處方工藝；釋放度

鹽酸氨溴索一種黏痰溶解藥。與第一代及第二代祛痰藥物相比，它毒性低，祛痰和改善肺功能作用強，是最常用的祛痰藥之一[1]。目前，國內已上市的產品中具有藥動學優勢的緩釋膠囊制造周期較長，成本較高，而制造成本相對低廉，質量更易控制的鹽酸氨溴素緩釋片能保持有效血藥濃度，減少“峰、谷”波動，延長藥效，方便患者。該產品生產工藝簡單、成本較低，適合規模化大生產，價格較為低廉，患者藥費負擔輕。

1 儀器與試藥

1.1 試驗儀器HLSH2-6型濕法混合制粒機；YK-60型顆粒機；DP/30型單沖壓片機；KX-ZJ12型流化床制粒干燥機；高效液相色譜儀（島津10AT，島津20AT）；溶出試驗儀（RCZ-8B(RZQ-8C)，RC806）；202-OAB型電熱恒溫干燥箱。

1.2 試劑與試藥鹽酸氨溴索（揚州市三藥制藥有限公司）；乳糖（德國美劑樂公司）；甘露醇（河北華旭藥業有限責任公司）；微晶纖維素（FMC）；羥丙基甲纖維素（美國陶氏化學）；聚維酮（美國ISP）；硬脂酸鎂（安徽山河藥用輔料有限公司）；鹽酸氨溴索對照品（中國食品藥品檢定研究院）。

2 方法及結果

2.1 鹽酸氨溴索緩釋片的制備

原料藥鹽酸氨溴索粉碎后過篩。按規定依次稱取處方量的原、輔料，備用。將稱量好的HPMCK4M、微晶纖維素101、乳糖312、聚維酮K30、鹽酸氨溴索，依次轉移至濕法制粒機中，低速混合，噴入處方量潤濕劑。低速攪拌粒化120～150秒。通過搖擺式顆粒機進行濕制粒。選擇流化床進行顆粒干燥，檢測顆粒水分至1～3%。顆粒干燥后干整粒。計算物料的收率，根據物料收率加入處方比例的硬脂酸鎂，使用混合機終混。測定中間體含量后壓片，每片含鹽酸氨溴索75mg。

2.2 鹽酸氨溴索緩釋片釋放度測定方法

2.2.1 色譜條件

色譜柱：艾杰爾VenusilMPC18（250mm×4.6mm，5μm）；柱溫：室溫；檢測波長：248nm；進樣體積：20μl；流動相：0.01mol/L磷酸氫二銨溶液（用磷酸調節pH值至7.0）—乙腈（53：47）；流速：1.0m l/ min

2.2.2 具體釋放度測定方法

按《中國藥典》2010版附錄釋放度測定法第一法有關規定及溶出度第一法裝置，轉速為75r/min,溫度為37℃,釋放介質為氯化鈉pH1.2的鹽酸溶液1000ml，2h后換成pH6.8的磷酸鹽緩沖液。按設定時間取樣7 ml，補加等量的釋放介質。釋放液經0.8μm微孔濾膜濾過，續濾液按“2.2.1”項下的色譜條件測定，另精密稱取鹽酸氨溴索對照品適量，溶解并定量稀釋制成每1ml中約含25μg的溶液，同法測定，分別計算每片在不同時間的釋放量。

2.3 鹽酸氨溴索緩釋片的單因素處方工藝研究

2.3.1 處方研究

鹽酸氨溴索緩釋片對照藥品遇水形成凝膠層，凝膠層阻礙水分進入片芯，外層凝膠逐漸溶解，片芯外層不斷產生新凝膠，推測鹽酸氨溴索緩釋片市售樣品使用的緩釋材料為親水凝膠型緩釋材料。考察緩釋片材料HPMCK4M用量分別為10%、20%、30%時對釋放度的影響。結果表明該緩釋材料適合此品種的開發，根據釋放度曲線，選擇處方比例為30%的HPMCK4M緩釋材料用量進行下一步的處方篩選。考察乳糖312和微晶纖維素101用量分別為2：1和1：1時對釋放度的影響。測定釋放度結果結合產品質量及生產風險綜合考慮使用釋放較好的乳糖：微晶纖維素=2：1為稀釋劑的組成。考察粘合劑聚維酮K30對處方釋放度和顆粒粉體學參數的影響。結果粘合劑在5mg/片和10mg/片時對本品釋放度無明顯影響，但對制粒過程中的潤濕劑有明顯影響，粘合劑的增多使得潤濕劑用量減少，避免了生產上因潤濕劑加入時間過長導致的過度制粒問題，增加了制粒過程可控性，因此確定聚維酮K30用量為10mg/片。

2.3.2 工藝研究

對對照藥品進行處方前研究過程中，顯微鏡下觀察片劑的截面有明顯的大顆粒，初步判斷物料經過制粒后最終壓制成片劑，鹽酸氨溴索緩釋片采用濕法制粒工藝。考察兩種干燥方式（烘箱和沸騰床）對釋放度和粉體學參數的影響，結果表明二者無顯著差異，為了提高干燥效率選擇沸騰床為濕顆粒的干燥方式。考察干燥溫度為40℃、50℃和60℃時對顆粒有關物質的影響，結果表明三種干燥溫度有關物質均在限度范圍內。結合干燥效率確定干燥溫度為50℃～60℃。對壓片的硬度考察結果表明：硬度3～5kg前期釋放速率偏快，考慮到9kg為硬度上限，故確定硬度為5～8kg。

2.4 自制樣品釋放度測定結果

按“2.2”項下描述的方法，對自制樣品進行釋放度的測定。結果1小時釋放量為29.7%，2小時釋放量為59.3%，4小時釋放量為92.5%。釋放度測定結果表明，自制樣品各點均在限度范圍內，符合標準。

3 討論

通過鹽酸氨溴索緩釋片的處方工藝研究，表明本處方及制備工藝切實可行。測得的釋放度結果表明，本品各點釋放度結果符合限度規定，達到治療效果。

[1]朱來峰，張靜芳，李振起.鹽酸氨溴索緩釋片的制備及釋放度研究.海峽藥學，2009，21（5）：20-22.

蔡狀（1988-），男，黑龍江哈爾濱人，北京科信必成醫藥科技發展有限公司哈爾濱分公司，本科，藥師，研究方向：藥物制劑；

楊蓉（1988-），女，黑龍江哈爾濱人，哈爾濱譽衡藥業股份有限公司，本科，藥師，研究方向：藥物分析。