替加環素合成工藝研究

【摘要】目的　探析并改進替加環素的合成工藝，為提高其應用價值提供依據。 方法　以米諾環素作為原料，經過硝化、還原、成鹽酸鹽、親核取代反應等合成制得替加環素。 結果 替加環素總收率為42.2%，純度為99.9%，差向異構體＜0.1%。 結論 本研究優化了替加環素合成工藝，且得到高質量產品，為工業化生產提供了重要依據。

doi:10.3969/j.issn.1674-9316.2015.07.183

作者單位：318000臺州，浙江海正藥業股份有限公司

Research on Synthetic Process of Tigecycline

LIU Zibing Zhejiang Hisun pharmaceutical Limited by Share Ltd，Taizhou 318000，China

【Abstract】

Objective To analyze and improve the synthetic process of Tigecycline and provide the basis for enhancing its application value. Methods With Minocycline as raw material，Tigecycline was synthetized through nitration，deoxidation，hydrochloride synthesis，nucleophilic substitution，etc. Results The overall yield of Tigecycline was 42.2%，its purity was 99.9%，and its epimer was less than 0.1%. Conclusion This research optimizes the synthetic process of Tigecycline so as to obtain high-quality products，providing an important basis for the industrialized production of Tigecycline.

【Key words】Tigecycline，Synthesis process，Minocycline

替加環素也稱為9-叔丁基甘氨酰胺基米諾環素，化學名為（4S,4aS,5aR,12aS）-4,7-雙（二甲氨基）-9-[（叔丁基氨基）乙酰氨基]-3,10,12,12a-四羥基-1,11-二氧代-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氫并四苯-2-甲酰胺。替加環素原研開發公司為惠氏，是首個獲批靜脈內給藥的甘酰胺環素類抗生素。替加環素抗菌譜廣，起效迅速，抗菌效果強。目前替加環素的合成主要以米諾環素為原料，經過硝化、還原、硫酸鹽等步驟成鹽酸鹽，再與N-叔丁基甘氨酰氯鹽酸鹽反應生成 ［1］。本研究對該合成工藝進行了優化，不僅簡化了操作，還提高了收率，現報道如下：

1　藥物與儀器

1.1　藥物

藥用級米諾環素（來源于華北制藥）；N-叔丁胺基乙酰氯鹽酸鹽（來源于安徽聯創醫藥公司）；工業級正庚烷、異丙醇、甲苯、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷；濃硫酸、硝酸鉀、鹽酸、無水亞硫酸鈉。

1.2　儀器

高效液相色譜儀（Agilent 1200型，美國Agilent公司），真空干燥箱（DZF6050型，上海新諾儀器廠），旋轉蒸發儀（LR4000型，德國Heridolph），液-質聯用儀（LC/MSD G6300型，美國Agilent公司），核磁共振儀，熔點儀（WRR型，上海精科公司），循環水式真空泵（SHZ-D，美國Agilent公司），增力電動攪拌器（JJ-1，金壇醫療儀器廠）。

2　方法

2.1　制備9-硝基米諾環素硫酸鹽

向20 L反應釜中加入8 L濃硫酸，溫度降至-5℃，分批加入2.5 kg米諾環素，通氮氣以至全部趕走HCl氣體，分批加入650 g硝酸鉀，維持反應溫度0℃～5℃，3～5 h，進行液相檢測至反應完全。向上述反應液中快速加入冷卻至10℃以下的正庚烷、異丙醇混合液，攪拌，抽濾，采用異丙烷、正庚烷混合液洗滌，得4.2 kg棕黃色固體，無需純化，進行下一步。

2.2　制備9-氨基米諾環素硫酸鹽

向50 L反應釜中加入中間體3，加2.5 L水和15 L甲醇，冷卻，攪拌，氫化，保溫，液相檢測至反應完全，抽濾，采用甲醇洗滌濾餅，合并濾液，滴加25 L正庚烷和75 L異丙烷，攪拌、抽濾、干燥，得3.1 kg棕黃色固體，無需純化，進行下一步。

2.3　制備9-氨基米諾環素鹽酸鹽

向20 L反應釜中加入12.4 L水，通氮氣，降溫至0℃，加中間體4，滴加1.62 L濃鹽酸，加濃氨水調節等，得1.8 kg黃色固體，無需純化，進行下一步；采用液相色譜歸一化法。

2.4　制備替加環素

向50 L反應釜中加入加入11.7 L水，氮氣保護，加中間體4，分批加入2.07 kg N-叔丁胺基乙酰氯鹽酸鹽，液相檢測至反應完全；滴加濃氨水，加10.3 L甲醇、9.8 L二氯甲烷，攪拌，分液，采用氨水調節，加15 L二氯甲烷，攪拌，分液，萃取，有幾層采用無水硫酸鈉干燥；抽濾，采用甲醇洗滌濾餅，合并濾液，加6 L乙酸乙酯，濃縮，抽濾，得1.8 kg替加環素粗品；向50 L反應釜中加入加入10 L丙酮和替加環素粗品，攪拌，加甲醇，升溫攪拌至有固體析出，攪拌，抽濾等，得1.4 kg替加環素精品；在加入醋酸異丙酯7 L，制得替加環素成品1.25 kg。

3　結果

替加環素總收率為42.2%，純度為99.9%，差向異構體＜0.1%。

4　討論

替加環素是一種廣譜抗生素，作用機制類似于四環素類抗生素，通過與細菌30S核糖體結合，阻止轉移RNA進入，阻斷氨基酸結合肽鏈，從而阻斷細菌蛋白質的合成，限制細菌生長的作用 ［2］。替加環素可治療成人腹內感染、復雜皮膚及軟組織感染等，效果顯著 ［3］。本研究替加環素純度高，工藝簡便，適合大規模生產。

本研究的硝化試劑是采用硝酸鉀替代發煙硝酸，條件溫和，雜質少，差向異構體小；且產品中含無機鹽，不易吸水，可穩定化合物。本研究還嚴格控制反應溫度，并采用分批少量的加入方式及充分去HCl氣體的方式加快反應速度，從而減少雜質生成。本研究采用正庚烷和異丙醇體系代替乙醚，可提高工業生產安全性 ［4］。還原時，采用甲醇和水聯合作為溶劑可縮短還原時間。采用有機溶劑處理得到中間體4，可減少有機溶劑的使用，得到更高收率，并去除一部分差向異構體。粗品精制時，采用醋酸異丙酯打漿法去除差向異構體，無需加熱，可有效溶解差向異構體。

綜上所述，本研究通過各種手段優化了硝化、還原、成鹽反應等工藝過程，不僅操作簡單，還得到產品質量高于原研品的替加環素，適合工業化生產。