1例罕見線粒體病分析

【摘要】線粒體疾病通常累及多個系統，表現具有高度差異，基因檢測為線粒體疾病診斷的金標準。本文中患兒為生后即以反應差、酸中毒、貧血發病，給予基因檢測確診為聯合氧化磷酸化缺陷14型。此病非常罕見，資料顯示僅有兩例報道。其父母分別含有一個突變基因，且這兩個突變均未見報道。

doi:10.3969/j.issn.1674-9316.2015.25.064

作者單位：250013 山東大學附屬濟南市中心醫院

通訊作者：朱薇薇，E-mail：weiweikeyan@163.com

Clinical Analysis of 1 Case With Rare Mitochondrial Disease

BI Meirong　WANG Ying　XU Mi　ZHU Weiwei　Affiliated Central Hospital in Jinan City of Shandong Univeristy，Jinan 250013，China

【Abstract】

Mitochondrial diseases usually involve multiple organ systems，present with a greatness diversity of clinical manifestations，genetic testing is the gold standard for the diagnosis of mitochondrial diseases，here we present a case of disease，a baby with poor response，acidosis and anemia after born was finally diagnosed with the combined oxidative phosphorylation defect type 14 by genetic testing，the disease is rare and only two cases are reported，their parents each contain a mutated gene which is not present in current documents.

【Key words】Mitochondrial diseases，Acidosis，Genetic testing

患兒，女，出生半天。主因反應欠佳、皮膚蒼白、拒奶入院。患兒系G2P3，足月擇期剖宮產娩出，雙胎之次女，出生體重2.24 kg，生后Apagar評分1 min、5 min均為10分。患兒“宮內發育遲緩”，有一兄，于2個月時不明原因死亡。余無特殊家族史，其父母非近親結婚。入院查體：新生兒貌，對外刺激反應差，哭聲弱，全身皮膚蒼白，前囟平坦，雙肺呼吸音粗，可聞及濕啰音。心音尚有力，各瓣膜聽診區未聞及病理性雜音。腹部無膨隆，肝臟肋下1 cm可觸及，質軟，腸鳴音存在，四肢肌張力低，原始反射引出不全。四肢末梢涼，毛細血管充盈時間為4～5 s。經皮血氧飽和度77%（面罩吸氧2 L/min下），微量血測血糖為4.4 mmol/L。患兒入院后急查血，血氣分析示：氧分壓126.00 mm Hg，乳酸6.70 mmol/L，氯108.0 mmol/L，二氧化碳分壓（PCO 2）32.0 mm Hg，鉀（K）4.4 mmol/L，酸堿度（pH）7.280；血氨30 μmol/L；血常規示：白細胞計數（WBC）17.50×10 9，中性粒細胞百分比63.30%，淋巴細胞百分比24.00%，紅細胞壓積（HCT）31.10%，血紅蛋白（HGB）94 g/L，紅細胞計數（RBC）2.34×10 12/L，血小板計數（PLT）207×10 9/L，；C反應蛋白＜0.5 mg/L，降鈣素原（PCTm）0.660 ng/ml；提示酸中毒、新生兒貧血，給予小蘇打糾正酸中毒、擴容、nCPAP等治療，患兒入院半天左右無誘因出現呼吸困難、三凹征陽性，血氧飽和度降至70%～80%，急查血氣分析示：乳酸14.30 mmol/L，紅細胞壓積23.00%，總血紅蛋白濃度75 g/L，二氧化碳分壓20.0 mm Hg，氧分壓50.0 mm Hg，酸堿度7.180。分析患兒存在難以糾正的酸中毒及貧血，結合患兒曾有一兄2個月時不明原因死亡，考慮此患兒遺傳代謝病不能排除，給予遺傳代謝病血、尿篩查。10 d后遺傳代謝病檢查結果示：提示存在乳酸血癥考慮為高乳酸血癥（戊二酸血癥Ⅰ型？高脯氨酸血癥？）。診斷為高乳酸血癥，給予飲食治療、糾正酸中毒、輸血等治療，患兒吃奶、反應好轉，于生后15 d好轉出院。生后一個月患兒來院復查，仍反應差，吃奶欠佳。查體：神志清，反應差，呼吸平穩，全身皮膚略蒼白，前囟平坦，頸無抵抗感。雙肺呼吸音粗，未聞及啰音。心率125次/分，心音尚有力，未聞及病理性雜音。腹軟，肝肋下3 cm可觸及，質韌，脾未觸及腫大，四肢肌張力略低。輔助檢查：血常規：白細胞計數12.40×10 9/L，中性粒細胞百分比32.90%，淋巴細胞百分比51.40%，血紅蛋白91 g/L，紅細胞計數2.94×10 12/L，血小板計數270×10 9/L。肝功示：谷氨酰轉肽酶641 U/L，谷丙轉氨酶44 U/L，堿性磷酸酶418 U/L，總膽汁酸192.7 μmol/L。血氣分析：酸堿度7.250，標準剩余堿-16.00 mmol/L，實際剩余堿-17.60 mmol/L，乳酸14.60 mmol/L，葡萄糖6.2 mmol/L，鉀3.3 mmol/L，氧分壓178.0 mm Hg，二氧化碳分壓22.0 mm Hg。患兒入院后雖然給予反復靜點小蘇打糾正酸中毒，仍病情逐漸加重，建議家長再次行血、尿遺傳代謝病篩查，并給予基因檢測，結果回示：監測受檢者與遺傳病綜合檢測相關基因，對測序數據進行深入分析，確定了可能的基因突變，并對患者及其父母進行一代測序驗證，提示為常染色體隱性遺傳的聯合氧化磷酸化缺陷14型。

2　討論

線粒體病（MD）是指原發于線粒體能量合成系統功能異常所引起的一組多系統疾病，因中樞神經系統和骨骼肌對能量的依賴性最強，故臨床癥狀以中樞神經系統和骨骼肌病變為特征，如果病變以中樞神經系統為主，稱為線粒體腦病；如果病變以骨骼肌為主，稱為線粒體肌病；如果病變同時侵犯中樞神經系統和骨骼肌，則稱為線粒體腦肌病。目前已知有五種原因可導致線粒體能量合成系統功能異常，包括線粒體呼吸鏈功能障礙、丙酮酸代謝障礙、三羧酸循環障礙、脂肪酸氧化障礙和肌酸代謝障礙，其中由線粒體DNA （mtDNA）和核DNA（nDNA）突變所致呼吸鏈傳遞障礙是MD最常見的原因 ［1］。線粒體疾病通常累計多個系統，表現型有高度差異。由于線粒體基因組和生化的復雜性，使線粒體疾病發病機制非常復雜，表現型很不一致。不同的mtDNA突變可導致相同疾病，而同一突變也可引起不同表型，并且通常與突變mtDNA的異質性水平和組織分布相關。基因測定是診斷線粒體病的金標準，線粒體呼吸鏈酶由mtDNA和nDNA共同編碼的產物，除復合體Ⅱ全部由nDNA編碼以外，其余復合體均由mtDNA和nDNA共同編碼 ［2-3］。至今為止，線粒體的權威網站Mitomap上公布證實和疑似致病突變達600多種，包括點突變、基因缺失、插入及重排 ［4］。目前發現基因型和臨床表現存在一定相關性。此患兒以反應低下、貧血、肝功損害為主要表現的多系統綜合征，基因測定顯示為聯合氧化磷酸化缺陷14型。聯合氧化磷酸化缺陷14型（COXPD14，QMIM：614946）是一種由線粒體氧化磷酸化系統紊亂導致的常染色體遺傳的臨床異質性多系統疾病，一般出生時或出生后發病，臨床特征有生長發育遲緩、癲癇、乳酸性酸中毒、腦病，心肌病、肝功能異常。此類疾病非常罕見，Elo et al.（2012）曾報道了2例由FARS2基因突變導致的致病性癲癇線粒體疾病。此患兒攜帶FARS2基因c550G＞T（p.D184Y）雜合突變和c.925G雜合突變，兩個突變分別來自母親和父親，這兩個突變目前均未見文獻報道。