重癥患者血糖控制水平的研究

·綜述·

重癥患者血糖控制水平的研究

李世鑫,李競,陳蕾蕾

(武漢大學人民醫院內分泌科,武漢 430060)

重癥監護病房(ICU)患者出現高血糖十分常見，危重內、外科疾病住院的患者出現高血糖并不是生理或良性狀況[1]，其機制包括胰島素抵抗的相對或絕對缺乏、應激反應、應用糖皮質激素以及腸內腸外營養供給的影響等[2]。ICU危重患者常伴血糖升高，這方面的流行病學報道并不常見，尤其在國內相關報道很少，內科患者伴入院高血糖比正常血糖住院的病死率高18.3倍，更多新診斷的糖尿病患者需要轉入ICU治療且住院時間更長。重癥患者血糖控制日益受到國內外學者的廣泛重視，有關強化血糖控制對其并發癥和死亡風險的影響，一直存有爭論。ICU患者的血糖控制水平究竟是否應該與普通糖尿病患者一樣達到強化降糖治療的水平，目前尚不清楚。因此，重癥高血糖患者積極控制高血糖對減少合并癥或者急性并發癥以及死亡率具有重要意義，合理控制血糖是臨床醫生常規工作之一。危重疾病伴有高血糖的認識在逐步深化，所以本文就重癥患者血糖控制水平做一綜述。

1住院患者高血糖的定義

隨著我國醫療保障體系的改變，住院患者越來越多，而糖尿病患病率居高不下，成人住院患者中高血糖較常見，這些患者的高血糖控制水平亟待解決。目前各權威學術機構對住院高血糖的診斷標準基本達成共識，如美國內分泌醫師協會(AACE)/美囯內分泌學會(ACE)[3]及美國醫師協會(ACP)[4]都一致建議將住院期間任意時點的血漿葡萄糖水平>7.8 mmol/L作為住院高血糖的診斷標準(E級)。

2高血糖對重癥患者預后及并發癥的不良影響

重癥患者高血糖與臨床預后及并發癥的相關性已有部分文獻報道，2000年，Capes就提出，無論既往是否有糖尿病的急性心肌梗死患者，伴發的應激性高血糖明顯增加了院內死亡率的發生[5]；Capes又在2001年的一項研究中表明，在缺血性卒中的非糖尿病患者中，急性高血糖與院內死亡率風險的增加存在一定的相關性[6]；Krinsley[7]指出在內科和外科ICU患者中，當血糖升高到16.7 mmol/L患者住院死亡率大幅度上升；Gale的研究表明，血糖控制不佳與外傷危重患者的死亡率和合并癥風險增加相關[8]。以上研究資料均表明，重癥患者伴有高血糖這一狀態增加了出現并發癥的風險，其預后不良，通常有更高的死亡率。

3重癥患者進行血糖控制的循證醫學證據

雖然已充分認識高血糖對重癥患者臨床預后及合并癥的不良影響，但是ICU對其伴隨高血糖的處理沒有引起足夠重視。1992年，波蘭對心胸外科伴有糖尿病的患者通過靜脈注射胰島素來控制血糖水平，研究表明術后切口感染發生率明顯減少[9]；2004年Grey提出控制血糖可以顯著減少外科ICU患者院內感染的發生[10]；同年Krinsley[11]也提出控制血糖可縮短患者ICU的住院日，減少成年危重患者的院內死亡率和臟器功能不全發生率；2007年歐洲心臟病學會提出，控制血糖可降低成人危重癥患者的死亡率和發病率[12]。大量循證醫學證據表明積極控制重癥患者的血糖水平可改善預后，提高存活率。

4重癥患者血糖控制的研究

研究表明嚴格控制血糖可減少ICU患者的病死率、住院天數及并發癥發生率，而前瞻性的研究結果好壞不一，對重癥患者而言究竟怎樣的血糖控制水平才是合理的，國內外研究者意見仍未達成統一：1997年Furnary通過兩篇文章來詳述控制血糖對心外科伴糖尿病患者預后改善的影響。第一篇觀察研究顯示，針對糖尿病患者而言，術后將血糖水平控制在11.1 mmol/L 以下，切口感染率的發生明顯減少[13]，第二篇文章是對一項前瞻性對照試驗進行報道，強化血糖控制組給予胰島素治療將血糖控制在8.3~11.1 mmol/L，常規組給予皮下注胰島素控制血糖在11.1 mmol/L 以下，兩組比較得出：血糖控制在8.3~11.1 mmol/L更能降低術后當天平均血糖水平及術后前 3d 每天平均血糖水平[14]。

2001年，強化控制血糖的方案已經被大力推薦應用于既往沒有糖尿病病史而出現高血糖的患者，而且對患者而言獲益較大，同年出現了一項里程碑式的研究，Van den Berghe等[15]發表了Leuven l研究結果，這是一項針對外科ICU危重癥患者的單中心、前瞻性、隨機對照研究，結果發現將血糖控制在4.4~6.1 mmol/L和10~11.1 mmol/L相比，前者更能降低死亡率，降低多發性神經病變、血流感染、急性腎功能衰竭、高膽紅素血癥的發病率，縮短機械通氣和ICU住院時間。2004年Krinsley等[16]觀察800例重癥患者，研究進一步證實將血糖控制在4.4~6.05 mmol/L可減少29.3%的病死率，也同時減少了重癥監護病房住院時間、腎功能不足和輸血的發生率，且不增加低血糖的發生率。 2006年Van den Berghe等[17]又報道了強化胰島素治療在內科ICU中的療效,雖然在內科ICU中強化胰島素治療效果并沒有外科ICU那么顯著,但是強化血糖組的死亡率相對減少，而且在ICU住院天數大于3 d 以上的患者死亡率也明顯下降。基于上訴研究，2008年美國神經科學護理學會也證實采用胰島素強化治療將血糖控制在6.1 mmol/L可改善預后[18]。

因為Van den Berghe[17]的研究，強化控制血糖在6.1 mmol/L以下成為公認的有效減少死亡率的血糖控制方案，但是強化血糖控制同時也引起了學者的質疑：2009年3月新英格蘭雜志發表的NICE-SUGAR研究對6104例成年ICU患者的隨機對照研究表明：胰島素強化治療增加病死率，血糖控制在4.5~6.0 mmol/L比10.0 mmol/L或偏低，其病死率更高[19]，這完全與Leuven l研究的結果相反，因此，此研究引起了學者的關注。接著 2009 年一項關于強化血糖控制的Meta分析表明，強化胰島素治療后血糖控制水平<6.1 mmol/L使低血糖發生的風險增加至近6倍，而且并沒有降低危重癥患者的總體死亡率。雖然此研究表明，血糖控制為<6.1 mmol/L比<8.3 mmol/L更能降低外科 ICU 患者的死亡率，但是對于內科 ICU以及綜合 ICU的患者來說，獲益不大[20]。

國外大量研究結果對國內而言可提供相關參考依據，到底這些研究提出的方案是否適合中國人群？出于這個原因，國內學者也做出了相關的研究。張榮麗等[21]在重癥患者血糖控制水平的探討中認為4.4~6.1 mmol/L血糖控制并不能比小于8.3 mmol/L的血糖控制進一步改善預后，而且使低血糖的風險明顯增高。吳海鷹等[22]建議，內科ICU的危重患者將血糖水平控制在4.4~8.3mmol/L的方案能改善危重病患者的病情，降低病死率。趙秉清等[23]探討強化胰島素治療對ICU危重患者預后的影響，強化組的血糖控制水平為6.0~8.0 mmol/L，對照組的血糖控制目標為10~11.1 mmol/L，比較2組的結果，血糖控制水平為6.0~8.0 mmol/L的患者住院天數、呼吸機使用時間、院內感染及病死率與對照組的差異有統計學意義(P<0.05)，2010年一項研究表明將血糖控制在4.4~6.1mmol/L并不能充分證明強化胰島素治療能給使用腸內營養支持的內科或者外科的 ICU 患者帶來獲益，并不能減少患者的 28 d 死亡率、膿毒癥的發生率以及腎臟替代治療的需求，反而增加了患者低血糖的發生率[24]。因此可得出兩個結論：⑴沒有足夠的證據表明，強化血糖控制治療比常規血糖控制治療能改善患者的預后；⑵強化血糖治療會增加患者發生低血糖的風險。

隨著血糖控制認識的逐步深化，大量相關研究也引發了一系列思考：內科和外科危重癥患者血糖控制水平是否不同？有糖尿病和無糖尿病危重患者血糖控制水平又該如何界定？首先針對內外科而言：2010 年一項包括了26項試驗共 13 567 例患者的研究，這項研究主要是評估強化胰島素治療對于內科和外科危重癥患者是否有不同的影響，結論是將血糖控制在 8.3 mmol/L以下并沒有證據支持外科亞組總能從強化胰島素治療中獲益，甚至有些研究則認為有害處的。研究的結果表明不管是內科還是外科患者強化胰島素治療并不能減少危重癥患者的死亡率[25]。2011 年又一項研究共21項隨機對照試驗14 768位患者，包括了醫院的多個治療單元的患者，其中包括內外科ICU，研究表明將血糖控制在6.6 mmol/L并不能改善患者的短期死亡率，包括28 d 死亡率和ICU病死率，所有的治療單元中包括圍手術期管理，心肌梗死，休克以及腦損傷治療單元，強化血糖治療帶來的低血糖風險是明顯增加的[26]。因此針對內科ICU患者，合理的血糖控制必須既能避免高血糖帶來的風險，又不增加低血糖的發生，外科ICU患者血糖控制水平是以是否增加感染而定，研究表明兩者沒有很大的區別，均予以寬松控制。

其次針對有無糖尿病危重患者而言：胡耀敏等[27]報道，在既往有糖尿病病史組中，其中血糖>10 mmol/L死亡率明顯；既往無糖尿病病史的各亞組分析顯示，血糖>7 mmol/L死亡率明顯增加。2012年劉京菊[28]患者分為有糖尿病組和無糖尿病組，兩組均予以胰島素治療，將血糖控制在7.8~10 mmol/L,結果表明，無糖尿病組的死亡率及院內感染率的發生均高于有糖尿病組。2013年Krinley等[29]進行了一項國際性多中心的隊列研究包括9個國家23個ICU病房44 964例患者，研究包括重癥患者有無糖尿病病史其血糖控制水平與死亡率的關系，結果顯示，無糖尿病組血糖控制在4.4~7.8 mmol/L其死亡率明顯減少，若>7.8 mmol/L增加死亡率的風險，有糖尿病組血糖控制在4.4~6.1 mmol/L死亡率增加，而血糖控制在6.1~10 mmol/L可明顯減少死亡率。結合上訴研究結果,為減少死亡率既往無糖尿病病史的重癥患者血糖控制水平為4.4~7.8 mmol/L，而既往有糖尿病病史的重癥患者血糖控制水平為6.1~10 mmol/L。

以上大量研究表明重癥患者血糖控制不僅受到學者的廣泛重視，而且針對不同的患者其血糖控制水平的范圍也在逐步探討中，以求用更加精確的血糖控制水平來改善患者預后及減少并發癥的發生，提高患者生存率。

5給危重癥患者一個合適的血糖控制水平

基于Leuven 1研究、NICE-SUGAR研究及上述其他研究的結果，許多國家的ICU病房均采用了強化降糖治療，2006年美國臨床內分泌醫師協會(AACE)和美國糖尿病學會(ADA)聯合發布了有關住院患者糖尿病與血糖控制的共識聲明[30]，2009年的ADA臨床實踐建議再次重申了這些共識意見：對于外科危重患者，血糖控制目標應該盡可能保持在接近6.1 mmol/L，通常應<7.8 mmol/L—A級證據。對于非外科危重患者，血糖控制目標較不明確，血糖水平控制在6.1~7.8 mmol/L以下可能減少合并癥和死亡率[31]，2014年ADA糖尿病診療指南提出：危重患者血糖>10 mmol/L的持續高血糖患者，應該起始胰島素治療。一旦開始胰島素治療，推薦大多數危重患者將血糖控制在7.8~10.0 mmol/L之間—A級證據，更嚴格的目標，如6.1~7.8 mmol/L對某些患者可能是合適的，只要在無明顯低血糖的前提下能達到這一目標—C級證據。重癥患者需要靜脈應用胰島素，這已經證明是安全有效的，可將血糖控制在目標范圍且不增加嚴重低血糖的風險—E級證據[32]。上訴指南可指導臨床制定更加合適的降糖方案，但是在中國人群中危重患者血糖控制水平仍需大樣本研究來證實。

6小結

綜上所述，對于不同的患者采用不同的血糖控制水平。內科及外科重癥患者宜采用寬松標準7.8~10 mmol/L，不增加感染和高血糖危象的風險是寬松血糖管理的前提。既往有無糖尿病病史的患者而言,糖尿病患者可能對持續高血糖水平的耐受性更強，而無糖尿病病史的患者則對高血糖的耐受性差，進而損傷機體的免疫系統，體內微循環發生障礙，從而造成器官功能不良或衰竭，因此，既往無糖尿病病史的重癥患者血糖控制水平應適當嚴格些可控制在4.4~7.8 mmol/L，而既往有糖尿病病史的重癥患者血糖控制水平相比較而言可適當放寬為6.1~10 mmol/L。所謂安全降糖，就是除了合理的降糖藥物選擇，合理的血糖監測，處理影響血糖的各種病理因素還應綜合考慮患者的病重程度，如APACHEⅡ評分的高低，同時需權衡達到一定血糖控制水平的利與弊，真正做到個體化或量身定做式的血糖管理。有研究表明血糖波動也是重癥患者預后的獨立危險因子，可能比血糖控制水平的影響更大，這需要更大的樣本量來觀察其與預后的關系。

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(收稿日期：2015-05-06)

通信作者：李競，主任醫師，碩士生導師，Email：lijing7823@hotmail.com

作者簡介：李世鑫，碩士在讀，Email:445764841@qq.com

中圖分類號:R587

文獻標識碼:A

DOI:10.3969/J.issn.1672-6790.2015.06.034