縫隙連接細胞間通訊與腫瘤相關研究

【摘要】近年來，縫隙連接細胞間通訊與連接蛋白對腫瘤發生發展的影響越來越受到關注，并成為當今研究熱點之一。本文就縫隙連接細胞間通訊與腫瘤的發生發展機制、抗腫瘤藥物及腫瘤治療等方面作一簡要討論。

doi:10.3969/j.issn.1674-9316.2015.16.143

作者單位：071000保定，河北大學臨床醫學院

A Research of Gap Junctional Intercellular Communication and Tumor

LIU Wensu HAN Huan　Clinical Medical College of Hebei University，Baoding 071000，China

【Abstract】

In recent years，the effect of gap junctional intercellular communication and connexin on tumor occurrence and development has been more and more concerned and become one hot topic. This article makes a brief discussion between the mechanisms of tumor development，drug and treatment.

【Key words】Gap junctional intercellular communication，Connexin，Tumor

關于腫瘤發生發展機制的探索很多學者付出了巨大的努力，隨著研究的不斷深入，體細胞突變理論的真實性越來越受到質疑，一些新的腫瘤相關學說如縫隙連接細胞間通訊（gap junctional intercellular communication，GJIC）應運而生。縫隙連接（gap junction，GJ）是位于兩個相鄰細胞間，由連接蛋白（connexin，Cx）組成的連接通道。其具有介導相鄰細胞信號傳導的功能，從而調控細胞的新陳代謝、增殖及分化等生理過程，該過程即為縫隙連接細胞間通訊。下面對縫隙連接細胞間通訊與腫瘤主要相關的幾個方面進行簡要討論。

1　縫隙連接細胞間通訊與腫瘤發生發展

目前研究顯示，腫瘤的發生可能與連接蛋白表達的減少有關。有國內學者通過實驗發現Cx43的表達對肺癌有抑制作用 ［1］；研究表明乳腺癌、前列腺癌等腫瘤相對于周圍的正常組織Cx43的表達明顯減少 ［2］；Moennikea ［3］建立了Cx32基因缺陷小鼠的模型，通過實驗發現其肝臟再生能力降低，應用化學誘變劑則發生肝癌的幾率增加；一些目前已知的致癌物例如香煙等能夠影響相關基因抑制連接蛋白的表達 ［4］，可能是造成相關腫瘤發生的原因之一。GJIC與連接蛋白同樣參與腫瘤的轉移，有研究表明縫隙連接細胞間通訊與連接蛋白可能影響乳腺癌的轉移 ［5］，但其機制尚不明確。目前公認腫瘤發生理論的體細胞突變理論研究的個體單位為單個細胞，即單個細胞發生突變轉化為癌細胞，引起腫瘤；但其并沒有表述引起其突變的原因是什么而只是概括為致癌因素；縫隙連接細胞間通訊學說為這一點做出了進一步的解釋，即由于細胞間通訊的降低導致單個細胞失去整體對其的控制，引起其增殖失控。雖然目前并沒有充分證明這一點，但相信隨著越來越多實驗的進行，縫隙連接細胞間通信對于腫瘤發生發展的影響將會進一步闡明。

2　縫隙連接細胞間通訊對抗腫瘤藥物的影響

通過調控縫隙連接細胞間通訊的功能，能夠改變某些抗腫瘤藥物的作用。國內學者童旭輝 ［6］等進行試驗發現由Cx26/Cx32形成的縫隙連接功能降低，依托泊苷的抗腫瘤效果下降，反之則其效果上升；汪靈芝 ［7］等進行了由Cx43組成的縫隙連接對依托泊苷抗腫瘤作用影響的實驗，發現由18-α-甘草次酸處理組抑制了縫隙連接通訊功能，并降低了依托泊苷的抗腫瘤作用，由維甲酸處理組增強了縫隙連接通訊功能，并增強了其抗腫瘤作用。目前認為縫隙連接能夠增強抗腫瘤藥物藥效的機制可能與“旁觀者效應”有關，即有部分腫瘤細胞轉染某種特定的基因后，能夠殺滅轉染細胞以及周圍未經轉染的細胞，但其確切機制有待進一步查明。

3　縫隙連接細胞間通訊與腫瘤治療

既然縫隙連接細胞間通訊對于腫瘤發生發展及抗腫瘤藥物均有一定的影響，我們不難想到將其應用在腫瘤防治中去。比如通過某些藥物提高縫隙連接細胞間通訊的水平以達到防治腫瘤的目的，避免香煙等抑制縫隙連接細胞間通訊的物質的攝入，調控縫隙連接細胞間通訊來提高抗腫瘤藥物的藥效等。有實驗證明，Cx43和Cx26形成的縫隙連接細胞間通訊介導作用能夠起到抑制腫瘤細胞的作用 ［8］；研究發現，三七皂苷R1具有增強Hela細胞間縫隙連接細胞間通訊，并加強了順鉑的抗腫瘤作用 ［9］；一些化學藥物比如ATRA能夠增強縫隙連接細胞間通訊的功能并且使Cx43表達增多，其同樣可以增強旁觀者效應并增加腫瘤細胞的死亡率 ［10-11］。值得注意的是，縫隙連接細胞間通訊的相關治療目前并沒有大量應用，因為還有很多問題沒有得到確鑿的解釋。例如Dbouk ［12］研究得到了與通常認識不同的實驗結果，并發現Cxs對腫瘤抑制的作用與縫隙連接細胞間通訊的相關功能是相互分開的，目前并未得到有力解釋，有待實驗進一步的確認。

4　結語

腫瘤發生機制的體細胞突變理論目前已經有近半個世紀的歷史，雖然隨著研究的深入人們對于其正確性與真實性逐漸產生了較大的懷疑并進行了較多的補充及修改，但目前尚沒有一個新的理論能夠完全將其推倒?？p隙連接細胞間通訊相關理論為腫瘤發生機制開啟了新的思路，以前人們認為致癌物能夠導致體細胞突變，但其中機制并沒有真正解釋；而很可能是由于致癌物作用于縫隙連接細胞間通訊相關蛋白導致縫隙連接細胞間通訊功能降低，細胞失去聯系所致。