肺動脈高壓發病機制研究進展

【摘要】肺動脈高壓主要與血管因子失調、相關疾病及遺傳因素有關。最近出現了許多關于肺動脈高壓的分子遺傳學和細胞生物學相關的研究，結合這些最新的研究對肺動脈高壓病因及發病機制予以闡述。

doi:10.3969/j.issn.1674-9316.2015.16.017

作者單位：266300 山東省青島市膠州中心醫院

Research Progress in the Pathogenesis of Pulmonary Arterial Hypertension

LIU Yanli LI Chunlei　Jiaozhou Central Hospital of Qingdao City，Qingdao 266300，China

【Abstract】

Although the pathogenesis of most forms of pulmnary arterial hypertension is unknown，there have been many recent developments，espeliany pertaining to molecular genetiu and cell biology of pulmenary arterial hypertension. In this article，we discuss these developments and relate them to pulmonany artcrial hypertersion.

【Key words】Pulmonary arterial hypertension，Molecular genetecs，Cell bidolgy

1　肺動脈高壓的定義與分類

肺動脈高壓是指由多種已知或未知原因引起的肺動脈壓異常升高的一種病理生理狀態，血流動力學診斷標準為：靜息狀態下，右心導管測量平均肺動脈壓≥25 mm Hg。2008年WHO第四屆肺動脈高壓會議將其分為5類：動脈性肺動脈高壓、左心疾病所致的肺動脈高壓、肺部疾病或（和）低氧所致的肺動脈高壓、慢性血栓栓塞性肺動脈高壓、未名多種因素機制所致肺動脈高壓 ［1］。

2　肺動脈高壓的病因和發病機制

2.1 血管因子失調

肺動脈高壓存在著血管因子的失調，如可溶的血管黏附因子-1，促炎癥反應因子，C反應性蛋白等在肺動脈高壓患者中明顯升高，被認為是肺動脈高壓嚴重程度的指標 ［2］。

2.1.1 內皮素-1（ET-1）和一氧化氮（NO）　已知內皮素受體有內皮素A受體、內皮素B受體兩種，其中內皮素A受體主要分布于肺血管平滑肌，對內皮素-1的親和力高，而內皮素B受體主要分布于肺血管內皮細胞，對內皮素-3具有較高的親和力。近期報道慢性在小窩蛋白缺乏的大鼠中一氧化氮合酶（NOS）抑制劑阻止肺的有害重塑和肺動脈高壓，近期報道稱一氧化氮與先天性心臟病導致的肺動脈高壓密切相關 ［3］。

2.1.2　硫化氫（H 2S）　近期研究發現H 2S作為抗氧化劑在肺動脈高壓的氧化應激中起到很重要的作用，此機制通過部分氧化型谷胱甘肽成分衰減實現的 ［4］。

2.1.3 血管內皮（細胞）生長因子（VEGF）　在新生兒持續性肺動脈高壓（PPHN）中，血管內皮生長因子和內皮一氧化氮合酶（eNOS）所表達的蛋白水平下調；體外實驗中，NO能夠反轉抑制劑對于血管內皮（細胞）生長因子受體2（VEGF-2R）的抑制作用，VEGF 和NO促進新生兒持續性肺動脈高壓患者的內皮細胞形成 ［5］。

2.1.4 前列環素（PG）和血栓素A 2（TXA 2）　前列環素具有很強的擴張血管作用，血栓素則使血管收縮。而二者平衡則是維持肺動脈血管正常緊張性的重要因素。環氧化酶-2（COX-2）對于肺動脈高壓的弱化作用與前列環素（PG）和血栓素A 2（TXA 2）有密切關系，通常認為肺動脈壓力與右心室收縮末期壓力（RVESP）有關，而COX-2的基因缺失使肺動脈對于血栓素A 2（TXA 2）的敏感性增高，促進血栓形成，從而加重肺動脈高壓。

2.1.5 腎上腺髓質素 腎上腺髓質素能擴張肺血管，增加肺血流量。有報道 ［6］顯示在體外實驗中，外源性腎上腺髓質素可使內毒素引起的肺動脈壓力下降。另有報道 ［7］說明在缺氧誘導的肺動脈高壓模型中，腎上腺髓質素使內皮素-1的基因表達下降，同時使內皮素B型受體表達增強。有可能為肺動脈高壓的治療開辟一條新路。

2.1.6 鈣離子通道 細胞質中（內質網）的鈣離子濃度是引起肺血管收縮和血管內皮細胞增值的重要啟動機制，細胞外鈣和游離鈣離子阻止肺血管收縮和血管內皮細胞增值，近年來對于鈣離子儲存器中的間質交互蛋白（STIM）研究較多，STIM有兩個亞型：STIM1和STIM2。STIM2能夠在STIM1缺失的情況下即使鈣離子低流入也能重組鈣離子儲存器。

2.2 遺傳變異

大多情況和染色體2的變異有關，而染色體編碼骨形態生成蛋白受體2，這個受體異常被認為可以導致內皮細胞和肺動脈平滑肌細胞增殖反應的調節異常，可以在伴隨肺動脈高壓的相關疾病中見到（如硬皮病、門靜脈高壓和人體免疫缺陷病毒感染）。

2.2.1 骨形態發生蛋白（BMP） 家族自發性肺動脈高壓的基因定位于2q31-32，此點正是骨形態生成蛋白受體2（BMPR-II）的突變位置，同時此位置見于2/3家族自發性肺動脈高壓患者和20%散發的肺動脈高壓患者，骨形態發生蛋白（BMP）是β型轉化生長因子的超家族成員，BMP是多作用蛋白，對于調節細胞生長，分化和凋亡都有作用。對于上述肺動脈高壓患者的研究中得出，無論此類患者的病因如何，在他們的肺中血管信號傳導途徑-血管生成素1 （AP1）/促血管生成素受體2（TIE2）存在缺陷，且其水平是上調的。有學者 ［8］證實BMPR-II在缺氧誘導下的肺動脈高壓的大鼠有高表達，骨形態發生蛋白的阻滯劑可抑制上皮細胞的凋亡。

2.2.2 血清素途徑 大約1/3的肺動脈高壓與5-羥色胺有關，5-羥色胺在細胞膜上與特定的受體結合從而導致血管收縮。有報道 ［9］顯示內源性5-羥色胺可激活相應受體包含RhoA/Rho激酶依賴的途徑，使Ca通道的敏感性增高。截去C-羧基端的5-羥色胺2B的突變體的受體使一氧化氮的耦合能力下降，比野生型基因的受體更能促進肺動脈內皮增殖 ［10］。

3　總結

不同疾病所致肺動脈高壓的機制并不完全一樣，可能由基因、環境因素、獲得性的失調等多種原因引起。隨著對發病機制的不斷深入研究和理解，將使我們能夠更好的認識疾病并對患者做出更為準確的評估，從而取得更好的治療效果。