冠狀動脈慢血流藥物治療研究進展

徐朝綜述，王勝煌審校

綜述

冠狀動脈慢血流藥物治療研究進展

徐朝綜述，王勝煌審校

在冠狀動脈造影檢查中，無阻塞性冠狀動脈（冠脈）性疾病存在末端冠狀動脈血管延遲顯影的現象稱為冠狀動脈慢血流（CSF）。其臨床以反復胸痛為主要表現，心電圖或負荷心電圖常有心肌缺血征象。盡管冠狀動脈造影顯示冠狀動脈無狹窄，但仍有反復心血管事件發生。目前CSF治療僅以藥物為主，尚無標準化治療措施。本文以CSF的可能發病機制為依據，對治療CSF的藥物進展進行綜述。

冠狀動脈慢血流；病理生理機制；藥物治療

冠狀動脈慢血流現象（coronary slow flow phenomenon，CSFP）是指除外冠狀動脈大血管疾病、心肌病、瓣膜病、先天性心臟病（先心病）、結締組織疾病等相關因素，行冠狀動脈造影結果顯示存在末梢冠狀動脈血流灌注延遲，即慢復流（slow reflow）。該現象最初由Tambe等[1]提出，稱為CSFP。Hawkins等[2]通過對1741例疑似冠心病患者進行了冠狀動脈造影檢查，結果顯示：冠狀動脈基本正常者占9.1%， 其中5.5%的患者有慢血流現象發生。

盡管慢血流患者冠狀動脈造影顯示心臟冠狀動脈血管無狹窄，但仍有反復心血管事件發生，臨床通常表現為心絞痛、心律失常或急性冠狀動脈綜合征，其原因可能與冠狀動脈慢血流（coronary slow flow，CSF）有關，往往需要急診入院。CSF的確切病理機制尚不清楚，臨床上對CSF的治療目前尚無標準化措施，藥物治療研究療效報道不一。本文對CSF的可能病理生理機制及藥物對CSF的治療概括綜述如下。

1 冠狀動脈慢血流的病理生理機制

1.1 微血管功能障礙

慢血流現象發生的最初原因考慮與微血管功能障礙有關。心肌供血由心外膜下冠狀動脈和貫穿心肌的微血管構成，微血管形成心肌灌注血流的主要阻力，冠狀動脈血流量與微血管阻力成反比[3]。1996年Mangieri等[4]通過對慢血流患者行心肌活檢發現微血管管壁增厚、管腔變小、內皮細胞水腫，推測以上改變引起微血管血流阻力增高從而導致心肌灌注障礙。Erdogan等[5]通過觀察心肌梗死溶栓治療臨床試驗（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）與冠狀動脈血流儲備（coronary flow reserve，CFR）的關系發現，心肌灌注TIMI分級與CFR呈負相關；而TIMI血流分級與CFR是評價冠狀動脈心肌血流的主要方法。CSF患者TIMI血流幀數值增高，推測微血管阻力增加，CFR減低。國內研究者通過運用負荷心肌聲學造影檢查CSF患者的心肌灌注情況[6]，結果顯示CSF靜息狀態無明顯缺血表現，而負荷狀態下則出現灌注不足，考慮與微血管功能障礙有關。微血管功能的改變，間接或直接影響冠狀動脈遠端血液灌注，末梢血管心肌血流量減少，供需失衡，導致心肌正常代謝紊亂，進而出現胸悶、心絞痛等癥狀。

1.2 炎癥反應與內皮功能異常

內皮分泌功能異常是CSF另一主要原因。已有研究表明血管壁炎癥因子的浸入、微小血管動脈粥樣硬化均與血管內皮細胞的分泌功能紊亂有關[7]。Celebi等[8]發現CSF組患者內皮素1（endothelin-1，ET-1）水平高于正常對照組，并與血流速度呈負相關。Yucel等[9]發現CSF患者一氧化氮（NO）血清濃度較正常個體低。而內源性NO及ET-1水平直接反應血管內皮細胞分泌功能，是目前已知的調節血管張力的主要內源性舒縮因子，慢血流患者NO與ET-1水平失衡，提示內皮功能受損。Madak等[10]研究與正常個體比較，CSF患者C反應蛋白升高明顯，Yurtda?等[11]發現CSF患者C反應蛋白水平與校正TIMI血流幀數值（Corrected TIMI frame count，CTFC）和慢血流病變血管數呈正比，與心肌灌注水平呈反比，而CTFC是冠狀動脈造影中評價冠狀動脈血流的客觀標準[12]。隨后Yurtda?等[13]觀察CSF患者同型半胱氨酸（Hcy）明顯增高，并與心絞痛發作頻率及心電圖ST段抬高水平呈正相關。因此，推測內皮素、NO濃度、C反應蛋白及Hcy水平是CSF的預測危險因素。冠狀動脈內皮細胞的損傷直接影響內皮分泌功能，導致血流減慢，而炎癥浸潤是動脈內膜損傷的主要因素。

1.3 神經體液功能紊亂

冠狀動脈血流由神經系統和體液因素共同作用以維持心肌的正常灌注。交感神經興奮能直接增強心臟收縮力，增加心臟收縮次數，升高血壓，同時增加了心肌代謝，其代謝產物有間接舒張冠狀動脈血管的功效。Yazici等[14]研究發現，靜息狀態CSF患者腎上腺素（AD）和去甲腎上腺素(NA)水平

升高，與CTFC呈正相關。同時發現患者的左前降支冠狀動脈血管病變的AD和NA水平明顯高于回旋支和右冠狀動脈支，多支病變也高于單支病變，表明增加AD與NA水平可能增加冠狀動脈灌注阻力，增加心肌缺血。AD和NA介導血管α和β受體引起血管收縮和舒張，病理情況下α受體作用會與其他舒張血管作用競爭，收縮血管，從而導致血流速度減慢，這可能是交感神經占優勢時導致CSF的原因之一[15]。

2 藥物治療研究

對于慢血流現象目前尚無標準化治療措施， 慢血流患者常出現心絞痛甚至心肌梗死等，需及時處理。國內一項回顧性研究發現，對CSF患者進行健康教育及藥物治療，如硝酸酯類藥物等，其再發心絞痛概率低于未予健康教育和藥物治療的CSF患者（10.5% vs 59.3%，P＜0.01），同時未處理組出現1例急性冠狀動脈綜合征[16]。因此，對慢血流患者應及時進行藥物干預，改善患者預后。

2.1 改善微血管功能

硝酸甘油（Nitroglycerin）：硝酸甘油治療心絞痛起效快，能迅速緩解癥狀。研究顯示，硝酸甘油只能擴張直徑大于200 μm的冠狀動脈血管，并且小血管內缺乏硝酸鹽轉化為有效代謝物質所必需的酶，因此推測硝酸甘油治療CSF可能效果較差，甚至無效。Ozdogru等[17]對冠狀動脈慢血患者冠狀動脈內注入硝酸甘油和地爾硫觀察即刻效果，結果顯示兩種注射劑均能改善慢血流患者CTFC。同樣常書福等[18]用冠狀動脈內注入硝酸甘油和維拉帕米發現兩組CSF均有改善，但都未恢復到正常水平。但我們認為，盡管使用硝酸甘油后重復造影顯示冠狀動脈血流得到改善，由于硝酸甘油作用特點，單純影像學血流速度改善并不能解釋微循環阻力改善，也就是說缺血心肌的血流供應并不一定緩解，因此硝酸甘油治療慢血流還有待于在機理上作進一步研究。

尼可地爾（Nicorandil）：尼可地爾具有三磷酸腺苷（ATP）敏感鉀離子通道開放、類硝酸脂的擴張血管作用，該藥能激活細胞質鳥苷酸環化酶，升高細胞內環磷酸鳥苷酸，降低細胞內鈣離子水平，引起血管平滑肌松弛，舒張血管。已有研究發現，與同樣具有類硝酸脂作用的硝酸異山梨酯相比，尼可地爾治療冠心病患者3個月可以明顯改善內皮功能，而硝酸異山梨酯卻對血管內皮功能有損害作用。Sadamatsu等[19]用冠狀動脈內注射尼可地爾治療CSF患者觀察即刻效果，結果發現用藥前后TIMI血流比較差異顯著，慢血流得到改善，且療效優于硝酸異山梨酯。他們推斷尼可地爾能選擇性的強烈舒張阻力血管，從而緩解慢血流。同樣我國研究者觀察了聯合尼可地爾、阿托伐他汀及阿司匹林治療對CSF患者的療效及血漿脂聯素（ANP）和高敏C反應蛋白（hs-CRP）影響[20]。結果發現CSF患者胸痛的改善率為82%，ANP水平較前明顯升高，hs-CRP水平較前明顯減低，前后比較差異有統計學意義（P＜0.05）。

米貝拉地爾（Mibefradil）：鈣離子通道是心血管系統細胞興奮傳遞的重要離子通道，由L型通道、T型通道和N型通道組成。臨床上常用的鈣離子通道阻滯劑均作用于L型鈣離子通道，而T型鈣離子通道研究甚少。T型通道主要分布于微循環的阻力血管，參與心臟起搏和血管平滑肌的調節[21]，抑制T型鈣離子通道對冠狀動脈灌注阻力的緩解具有一定的作用。米貝拉地爾是首個新型的T型通道拮抗劑。Beltrame等[22]對10例CSF患者應用米貝拉地爾觀察即刻和長期效果，發現50 mg米貝拉地爾可以顯著改善即刻CTFC。隨后一項隨機、雙盲、安慰劑對照研究觀察米貝拉地爾遠期療效，試驗組服用100 mg米貝拉地爾。隨訪1年后與對照組相比發現，米貝拉地爾能顯著改善患者冠狀動脈血流量，降低心絞痛發作頻率，延長發作間隔，減少含服硝酸甘油用量，提高患者生存質量。試驗中還發現米貝拉地爾只改善已發生血流減慢的血管，對正常血管的血流并沒有影響。然而，米貝拉地爾由于能抑制自身代謝，影響心電圖QT間期，合并藥物使用易出現嚴重性不良事件，上市1年后便主動退市[23]。因此，深入探索新型T型鈣離子通道阻滯劑安全性可能成為今后研究的方向。

2.2 抗炎、維持血管內皮分泌功能

他汀類（Statins）：他汀類藥物為羥甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原抑制劑，通過降低低密度脂蛋白水平，穩定動脈粥樣斑塊、改善血管內皮功能、抑制血管內皮的炎癥反應，從而改善冠狀動脈血流[24]。有研究使用阿托伐他汀觀察對CSF患者CFR的影響[25]。8周后結果顯示給予阿托伐他汀治療CSF患者的冠狀動脈血流速度較治療前相比明顯增高，CFR也明顯改善。Ishida等[26]觀察他汀類藥物對心梗后冠狀動脈微血管功能紊亂及心室重構的影響。結果發現他汀類藥物能有效延緩左室心肌的重構，推斷與他汀類藥物恢復內皮細胞的功能有關。梁健球等[27]對28例確診CSF患者給予阿托伐他汀40mg強化治療。4周后顯示CSF患者血脂、hs-CRP、細胞間黏附分子1（ICAM-1）、血管細胞黏附分子1（VCAM-1）及E選擇素炎癥因子較治療前均明顯降低，并與CTFC呈正相關。同時，使用超聲檢測CSF患者肱動脈血管內皮依耐性血管舒張功能（FMD）和硝酸甘油誘導的非內皮依耐性血管舒張功能(NMD)，均見治療后明顯升高。

2.3 調節神經體液功能

奈必洛爾（Nebivolol）：奈必洛爾為第三代新型β受體阻滯劑，通過激動5-羥色胺受體和誘導血管內皮NO釋放選擇性的拮抗β1受體進而擴張血管，同時不影響β2受體所致的支氣管平滑肌和血管平滑肌收縮。Gunes等[28]運用奈必洛爾5 mg/d治療CSF3個月并且評估患者治療前后左心室收縮和舒張功能。結果顯示患者左心室收縮和舒張功能指標較治療前均有改善，所有患者治療期間均未再次發生心絞痛，他們推測奈必洛爾對緩解心絞痛、增加運動耐量、改善患者左心室功能有幫助，可能與其增加血管內皮NO釋放從而導致血管的擴張有關。隨后2011年Gunes等[29]再次證實奈必洛爾聯合阿司匹林治療CSF能改善內皮依賴性舒張功能。

3 中醫藥的研究

隨著近年現代醫學技術與傳統中醫學的有機結合，對CSF中醫藥研究療效顯著，很大程度上彌補了西醫治療的不足。我國學者通過對CSF患者服用麝香保心丸12周后發現，麝香保心丸可明顯緩解CSF患者胸痛或心絞痛，使無癥狀性心肌缺血發作及室性心律失常減少[30]。同樣運用通心絡膠囊聯合基礎治療觀察CSF患者冠狀動脈血流變化、心電圖心肌

缺血改變以及心絞痛癥狀緩解情況[31]。與對照常規治療組相比，試驗組患者冠狀動脈血流改善明顯，心電圖心肌缺血改善優于對照組，心絞痛發作次數、間隔頻率、嚴重程度明顯好于對照組。季儉等[32]對慢血流冠狀動脈內注射小劑量丹參多酚酸，運用TIMI血流分級分析顯示，慢血流冠狀動脈血流明顯增加，但未達到正常水平。

綜上所述顯示，針對CSF的可能發病機制的藥物研究已有數十載，但均沒有確切的數據表明末梢血管達到正常血流灌注。新型T型鈣離子通道阻滯劑由于其與藥物之間不良反應而早早下市；尼可地爾在即刻及長期隨訪階段似乎能改善CSF患者內皮功能及心絞痛癥狀，但缺乏評價冠狀動脈CTFC值的直接依據。隨著研究的深入，中醫藥開始嶄露頭角，顯示其良好的用藥前景。中西醫聯合治療成為未來慢血流治療發展方向。因此加強對CSF發病機制研究、改善患者微循環灌注、預防心血管事件發生有待于進一步大規模臨床研究。

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2014-05-26）

（編輯：梅 平）

315211 浙江省寧波市，寧波大學醫學院（徐朝）；寧波市第一醫院 心內科（王勝煌）

徐朝 碩士研究生 主要從事冠狀動脈介入研究 Emali：xuzhao512@163.com 通訊作者：王勝煌 Email：13605746913@163.com

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1000-3614（2015）01-0081-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2015.01.022