EGFR突變陰性NSCLC患者分子靶向治療的研究現狀

EGFR突變陰性NSCLC患者分子靶向治療的研究現狀

邵銘心梁婷婷馬克威

(吉林大學第一醫院腫瘤中心，吉林長春130021)

關鍵詞〔〕非小細胞肺癌；表皮生長因子；靶向治療

中圖分類號〔〕R73〔文獻標識碼〕A〔

通訊作者：馬克威(1968-)，男，教授，碩士生導師，主要從事腫瘤細胞信號傳導通路的調控研究。

第一作者：邵銘心(1990-)，女，碩士，主要從事腫瘤的靶向治療研究。

隨著醫學分子生物學的發展，分子靶向治療日益受到臨床重視，作為肺癌驅動基因之一表皮生長因子受體(EGFR)突變體的發現開啟了非小細胞性肺癌(NSCLC)靶向治療之門，隨后一系列以IPASS為代表的8項臨床研究一致證實，與化療相比，一線使用第1、2代EGFR-酪氨酸激酶抑制劑(TKI)能顯著延長EGFR基因突變陽性晚期NSCLC患者的無進展生存期(PFS)，提高總緩解率(ORR)和生活質量〔1〕。目前，EGFR基因是研究最多、了解最透徹的一個分子靶點。近年來，研究者還發現了其他的分子靶點，例如變性淋巴瘤激酶(ALK)、大鼠肉瘤基因(KRAS)、肉瘤致癌因子(ROS1)、血管內皮生長因子(VEGF)、神經營養受體(RET)、原癌基因(MET)、人表皮因子受體2(HER2)和鼠類肉瘤病毒菌癌同源物(BRAF)，針對EGFR基因突變陰性NSCLC患者，ALK、KRAS、ROS1和VEGF這些分子靶點的研究較為廣泛，現將其相應靶向治療研究現狀綜述如下。

1ALK融合基因抑制劑

2007年Soda等〔2〕在1例NSCLC患者的組織標本中首次發現棘皮動物微管相關蛋白4-間變性淋巴瘤激酶(EML4-ALK)融合基因，其在NSCLC患者中的發生率約2%～7%〔3〕，通常在NSCLC患者中ALK融合基因與EGFR、KRAS基因突變是相互排斥的〔4〕。

克唑替尼(Crizotinib)是一種小分子的ALK和Met強效抑制劑。2011年8月26日克唑替尼在Ⅲ期臨床研究情況下獲得FDA的快速批準，是基于克唑替尼I/II期臨床試驗得出了令人欣喜的結果，ALK融合基因陽性NSCLC患者對克唑替尼的反應率(RR)約為60%，中位PFS(mPFS)為 8.1～9.7個月〔5〕。Ⅲ期臨床研究PROFILE1007〔6〕，對既往接受過化療的ALK陽性晚期NSCLC患者進行克唑替尼與培美曲塞或多西他賽治療的療效與安全性的比較，347例入組前經含鉑化療的ALK陽性患者隨機接受克唑替尼或化療。結果顯示：克唑替尼組與化療組的PFS分別為7.7和3.0個月(HR=0.49，P<0.001)，ORR分別為65%和20%(P<0.001)。Ⅲ期臨床研究PROFILE1014，對ALK陽性NSCLC患者一線使用克唑替尼與培美曲塞聯合鉑類化療的療效、安全性比較。2014年美國臨床腫瘤協會(ASCO)會議上首次報道了該研究的初步結果，與化療組相比，克唑替尼組mPFS顯著延長，ORR 也得到了明顯的提高，還有 68% 患者仍在隨訪情況下，沒有觀察到顯著的總生存期(OS)改善。目前，最新美國國立綜合癌癥網絡(NCCN)指南推薦克唑替尼為晚期ALK陽性NSCLC患者的一線治療方案。

色瑞替尼(Ceritinib)是二代ALK抑制劑，可使用于克唑替尼耐藥的NSCLC患者。Ⅰ期臨床試驗〔7〕，114例既往接受或未接受過克唑替尼治療的晚期NSCLC患者入組，接受Ceritinib治療劑量為400～750 mg/d。結果顯示：ORR為58%，mPFS為7.0個月。常見的副作用包括惡心、腹瀉、嘔吐、乏力、肝轉氨酶的升高等，但這些副作用的反應程度輕且具有可逆性。基于I期臨床試驗結果，FDA授予其突破性治療藥物的稱號，繼之于2014年4月29日FDA加速批準了Ceritinib用于克唑替尼治療進展后或對克唑替尼不能耐受的晚期NSCLC患者。目前，Ceritinib的Ⅱ/Ⅲ臨床試驗正在進行中。

2KRAS基因抑制劑

KRAS是RAS基因家族成員之一，參與細胞生長、增殖、凋亡等多個環節。KRAS在NSCLC患者的突變率約為20%，在肺腺癌中約為30%〔8〕。目前，直接抑制KRAS突變的靶向藥物試驗結果不佳，因此，研究者們開發了抑制其通路下游基因的靶向治療藥物，例如RAF抑制劑，MEK抑制劑或ERK抑制劑。司美替尼(Selumetinib)是一種口服的、強效的MEK1/2抑制劑。司美替尼II期臨床試驗(NCT00890825)〔9〕是針對一線治療進展的KRAS突變陽性NSCLC患者，隨機分成司美替尼+多西他賽組或安慰劑+多西他賽組，本試驗的mPFS司司美替尼+多西他賽組為5.3個月，安慰劑+多西他賽組為2.1個月，客觀緩解率司美替尼+多西他賽組的為37%，安慰劑+多西他賽組為0%。此試驗首次證明了司美替尼+多西他賽二線治療KRAS突變陽性的晚期NSCLC有較佳療效。目前，司美替尼+多西他賽作為KRAS突變陽性NSCLC患者的二線治療方案的Ⅲ期臨床研究正在進行中。

3ROS1融合基因抑制劑

ROS1融合基因在NSCLC患者中發生率約1%～2%〔10〕，但在EGFR/KRAS/ALK均陰性的人群中的發生率則可明顯提高到5.7%〔11〕。和ALK融合基因一樣，ROS1融合基因在不吸煙或輕度吸煙的年輕肺腺癌患者中多見〔12〕。ROS1與ALK同屬胰島素樣受體酪氨酸激酶超家族成員，二者氨基酸序列上具有近49%的相似性〔13〕，都對克唑替尼敏感，但R0S1融合基因與ALK融合基因不同時存在〔12〕。Ou等〔13〕報道了20例ROS1陽性NSCLC患者應用克唑替尼的I期試驗結果，RR為50%，其中包括1例完全緩解，9例部分緩解，2個月的疾病控制率為70%〔14〕。在NCT00585195試驗中〔15〕，50例ROS1陽性晚期NSCLC患者，口服克唑替尼250 mg 2 d/次。其結果顯示：克唑替尼在ROS1陽性非小細胞肺癌總體緩解率達到72%，其中3例完全緩解，33例部分緩解，中位緩解持續時間為17.6個月，mPFS為19.2個月。克唑替尼的副作用與以往研究相似，常見的是視覺障礙、惡心、水腫、便秘、嘔吐、轉氨酶的升高、發熱等。

4血管生成抑制劑

貝伐單抗(Bevacizumab)為重組人源化抗VEGF的單克隆抗體，通過抑制VEGF/VEGFR信號通路，而抑制腫瘤血管的生成，達到抗腫瘤的目的。貝伐單抗單藥治療NSCLC效果不佳，但是與化療聯合可顯著提高治療效果〔16〕。ECOG4599臨床試驗和AVAIL臨床試驗，這兩個Ⅲ期臨床試驗結果表明：相較與單純化療的NSCLC患者，貝伐單抗聯合一線化療可顯著提高患者的PFS和RR，但是只有ECOG4599試驗延長OS具有統計學意義〔17〕。Ⅳ期臨床試驗SAiL〔18〕，是貝伐單抗安全性評估的試驗，2 212例ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者接受貝伐單抗(7.5 mg/kg或15 mg/kg)聯合標準化療方案治療6個周期，然后貝伐單抗維持治療至疾病進展或不能耐受的毒副作用發生。結果顯示：中位疾病進展時間(TTP) 為 7.8個月，mOS為14.6個月，總疾病控制率為89%。3級及以上的副作用較少見，如出血(4%)、肺出血(1%)、高血壓(6%)、蛋白尿(3%)、深靜脈血栓形成(8%)。此實驗證實貝伐單抗臨床應用是安全的。

尼達尼布(nintedanib)是一種強有效的、口服的三重血管激酶抑制劑，作用靶點包括VEGF受體(VEGFR)、纖維生長因子(FGF)受體(FGFR)、血小板衍生長因子(PDGF)受體(PDGFR)，能競爭性的作用于受體酪氨酸激酶的ATP結合位點，阻止其的激活。一項雙盲Ⅱ期臨床試驗〔19〕，用250 mg，2 d/次和150 mg，2 d/次的nintedanib作為ⅢB/ⅣNSCLC患者二線或三線治療方案的安全性及療效的評估。研究結果顯示：mPFS為6.9 w，mOS為21.9 w，兩組的mPFS、mOS沒有明顯差別。美國東部腫瘤協作組(ECOG)為0～1分的患者較ECOG為2分的患者PFS延長(11.6 w vs 6 w，P=0.000 2)。LUME-1試驗〔20〕，nintedanib聯合多西他賽作為ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者二線治療方案的安全性與有效性評估。1 314例患者隨機分為nintedanib聯合多西他賽組或安慰劑聯合多西他賽組。結果顯示：nintedanib組的mPFS顯著提高(3.4 vs 2.7個月，P=0.001 9)。兩組的mOS無顯著差異，但對于腺型的患者mOS顯著延長(nintedanib組vs安慰劑組，12.6個月vs 10.3個月，P=0.035 9)。腹瀉及ALT升高等副作用較安慰劑組多見，但出血、高血壓、血栓形成在nintedanib組的發生率相對較低。

綜上所述，分子靶向治療已滲透到肺癌發生、發展的各個環節中，在臨床治療工作中起著舉足輕重的作用。目前，有關肺癌的免疫靶向治療的研究，如針對CTLA-4、PD-1/PD-L1的靶向治療正在進行中。有關T790M突變導致EGFR敏感突變者TKI耐藥的靶向藥物也正在研究中；有關肺鱗癌及小細胞肺癌的潛在治療靶點也在不斷涌現等，期待更多的靶向藥物被開發及臨床應用，為肺癌的個體化治療開辟更廣闊及有效的治療途徑及理論依據。

5參考文獻

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〔2015-01-26修回〕

(編輯袁左鳴)