從中西醫角度探討動脈粥樣硬化與腫瘤的關系

張亞萌，宋魯成

(1.山東中醫藥大學，濟南250000;2.山東省千佛山醫院，濟南250000)

從中西醫角度探討動脈粥樣硬化與腫瘤的關系

張亞萌1，宋魯成2△

(1.山東中醫藥大學，濟南250000;2.山東省千佛山醫院，濟南250000)

動脈粥樣硬化性病變與腫瘤均是臨床最常見的疾病，在中醫學中分別屬于“脈痹”“胸痹”“中風”等與“癥瘕積聚”范疇。二者向來被認為是2種不同的病證，中醫辨證分型及治療原則各異。故從古代文獻、現代臨床及基礎研究方面綜合分析后發現動脈粥樣硬化與腫瘤有著類似的誘導因素與發病機制，從病性方面可將動脈粥樣硬化看做微觀癥瘕積聚，在治療方面二者也可相互借鑒、異病同治。

動脈粥樣硬化;微觀;癥瘕積聚;腫瘤

動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)是幾乎所有獲得性動脈疾病的病因，也是心腦血管疾病發病的重要病理過程。隨著對AS發病機制與其相關作用因子的研究逐漸增多，我們發現其與腫瘤在發病機制及治療方面有密切聯系。古代文獻里雖沒有關于AS的病名，但可以從對脈痹、胸痹、中風等病證的描述中看到其癥狀表現，且發現其在證型、論治等方面與癥瘕積聚也有諸多相同之處。山東省千佛山醫院宋魯成教授根據其證候、病因病機等因素進行分析，結合多年臨床經驗將AS辨為微觀癥瘕積聚，將癥瘕積聚的治療方法應用于動脈粥樣硬化性心臟病及腦血管病的治療中，取得了極佳的療效。本文試從古代文獻研究、現代臨床用藥分析及現代生理病理研究方面探索AS為微觀癥瘕積聚的論證。

1 古代文獻研究

古代文獻中并未明確提出“動脈粥樣硬化”與“腫瘤”等病名，根據“動脈粥樣硬化”最終導致心腦血管或其他動脈病變的癥狀結果分析，古代文獻的“胸痹”“中風”“眩暈”“脈痹”等病證中均可包含AS，而其特征在“脈痹”中表現最為明顯，腫瘤則應屬于“癥瘕積聚”范疇。徐睿［1］等根據檢索古代文獻發現，“脈痹”與“癥瘕積聚”在病因病機分布上具有較高的相關性，為二者中醫辨證施治的統一提供了論據。宋魯成教授根據其數十年治療經驗，將二者的病機概括為氣虛、氣滯、血瘀、痰濁、熱毒五大基本要素，并創立了益氣化積方用于腫瘤與AS的治療［2］。

2 現代臨床研究

現代臨床對于AS與腫瘤相互聯系的研究較為缺乏，侯曉麗［3］根據336例腫瘤病例資料研究發現，腫瘤與動脈粥樣硬化之間存在關聯性，且惡性腫瘤與動脈粥樣硬化之間的關聯度較大，而根據437例健康查體者的病例資料研究顯示，腫瘤、結節、囊腫等實性包塊類癥積病證與動脈粥樣硬化之間存在關聯性。Chan等［4］對416例已接受冠脈血管造影患者進行結腸鏡篩查發現，血管狹窄≥50%的冠心病患者伴發結直腸新生贅生物的可能性要顯著高于血管輕度狹窄的患者，排除年齡和性別因素后發現，冠心病患者患結直腸癌風險增加88%;從另一方面來看，已有腸道腺瘤患者的頸動脈狹窄幾率要遠遠高于無腺瘤患者(P=0.001)。在藥物治療方面的研究則較局限，如方正［5］發現AS與腫瘤的發病多伴有硒元素的缺乏，另外多是阿司匹林和COX-2抑制劑等抗炎藥物對心血管病和腫瘤的防治作用。如李建軍［6］發現，小劑量阿司匹林能顯著降低結直腸癌的發生率和致死率。Ulrich CM等［7］的一項大規模群體性研究發現，抗炎制劑的應用降低結直腸癌、乳腺癌、胰腺癌及胃癌發病率。其次，亦有側面例證，如臨床PCI術現在多采用雷帕霉素與紫杉醇的藥物洗脫支架，雷帕霉素主要用其阻斷細胞周期，抑制細胞增殖，紫杉醇則是一種常用抗腫瘤藥物，這樣間接證明AS斑塊處的血管內再狹窄過程有著類似腫瘤細胞樣增生改變。針對于兩者共同的致病因素和病理過程等方面的其他藥物研究則未見報道。

宋魯成根據腫瘤與AS類似的病因病性，大膽地將這兩類疾病的治療思路融會貫通，并在臨床治療過程中逐步完善，以扶正益氣、活血化瘀、理氣化痰、清熱解毒、化癥消積為主要組方原則，創立了“益氣化積方”。益氣化積方是由黨參、郁金、莪術、三棱、蘇木、當歸、川芎、木香、枳殼、薏苡仁、半夏、白花蛇舌草、半枝蓮、黃連等組成，在臨床中應用于腫瘤與動脈粥樣硬化的治療，取得了顯著的療效。臨床應用益氣化積方治療腫瘤發現，益氣化積方能顯著提高晚期腫瘤患者的KPS評分和體質量，提高CD3、CD4的表達，改善患者免疫、凝血指標，明顯提高晚期腫瘤患者的生活質量，改善免疫和凝血功能，控制腫瘤進展［2］。徐睿［1］等發現，應用益氣化積方治療冠心病可明顯改善患者生活質量，消除患者胸悶、胸痛等癥狀，通過觀察患者頸動脈粥樣硬化斑塊的大小及厚度變化，發現益氣化積方可明顯降低患者頸動脈內中膜厚度，減小斑塊面積，降低脂蛋白，改善血凝，并減低C反應蛋白水平。孫尉娜［8］等運用益氣化積方加黃芪、地龍、全蝎、菖蒲、川牛膝等藥物治療腦動脈硬化，可明顯改善患者臨床癥狀，調節患者血脂、血凝、C反應蛋白及同型半胱氨酸水平，提高患者的生活質量。

3 現代基礎研究

K.Struhl［9］發現，心血管病與腫瘤有共同的分子通路，與腫瘤相關的343個基因亦參與動脈粥樣硬化、肥胖和糖尿病的發生;而與心血管相關的如LDL、OLR1和一些炎癥相關性基因亦參與腫瘤的發病。癌基因活化與腫瘤的發生有密切關系［10］，AS的發病也有原癌基因異常表達的作用。1986年，Penn及其同事YewPR等用從動脈粥樣硬化斑塊中提取的DNA轉染NIN3T3細胞，發現細胞轉化并使裸鼠體內長出了腫瘤，這提示AS可能是一種發生于血管平滑肌細胞的良性腫瘤［11］。

動脈粥樣硬化發生的一個重要原因是復雜的炎癥過程［12］，從起因的內皮細胞損傷到平滑肌細胞增生、變性，最終血管生成、組織纖維化和鈣化，局部形成包塊的過程都有炎癥介質的參與。而腫瘤的炎癥微環境中有著大量的炎性和血管生成的信號，這些信號的傳導和調控對促進腫瘤的發生發展有著極為重要的作用，因此炎癥被稱為“癌癥的第七大特征”［13-14］。李建軍［6］認為，炎癥可導致上皮細胞(與腫瘤生成有關)和內皮細胞(與腫瘤生成和動脈粥樣硬化有關)功能障礙，進而引發AS與腫瘤的發生發展。根據我們研究發現，兩類疾病發病過程及轉移途徑有類似的誘導因素甚至相同的反應機制，最終產生類似的作用。在動脈粥樣斑塊及腫瘤組織中均有著原癌基因的高度表達，腫瘤壞死因子-α、白介素-6、IL-8等炎癥因子的作用，在種種炎癥及細胞因子的刺激作用下，引發核轉錄因子-kappa B、STAT 3系統、CD40/CD40L系統、MAPK系統與基質金屬蛋白酶系統的表達異常，導致局部炎癥反應失控，細胞趨化因子與黏附因子、轉化生長因子、成纖維細胞生長因子等家族異常表達，最終引起炎癥及細胞因子、趨化因子的瀑布樣增長反應，導致AS與腫瘤的形成。

炎性細胞因子TNF-α、IL-6、IL-8等能誘導相關Janus激酶(JAKs)的活化，并通過JAK-STAT和Ras-Raf-MAPK等信號途徑，調節STAT 3、P38 MAPK系統，啟動核轉錄因子-kappa B，調控一系列基因的表達，如前炎癥性細胞因子TNF-α、IL-1β、IL-2、IL-6、MCP-1、IL-8以及一些受體分子IL-2受體，T細胞受體α、β鏈，黏附分子家族的ICAM-1、VCAM-1、E-selectin、P-selectin［15］等，激活COX-2、iNOS和TNF-α等炎癥靶基因，增強c-myc表達，激活c-jun和cfos［16］，參與Fas/Fasl介導的細胞凋亡，可促進波形蛋白vimentin以及MMPs的活化［17］，調節鋅指轉錄因子Snail的表達［18］，促進抗凋亡蛋白(如Bcl-2、Bcl-XL等)和細胞周期蛋白(包括cyclin D1、D2和B等)表達［19］，磷酸化P53，降低P53介導的基因監督力度［20］，調節細胞遷移活性，還可通過誘導趨化因子受體CXCR4表達，促進癌細胞的遷移及轉移［21］，導致細胞功能紊亂而引起細胞凋亡、壞死等程序異常［22-25］。炎癥因子作用于CD40/CD40L系統后，可通過MAPK通路、ERK通路、PI3K通路，促使樹突狀細胞產生一系列前細胞因子，促進凝血因子和MMPs的表達［26］及腫瘤細胞的抗凋亡作用，而抑制CD40和CD40L的表達，可減小動脈粥樣斑塊的面積［27］，抑制腫瘤細胞的生長并誘導其凋亡［28］。細胞黏附分子的表達使各種細胞和作用因子在AS與腫瘤的病變區域黏附積聚，影響病程的發生發展，而炎癥細胞因子、細胞外基質成分、蛋白酶、原癌基因、激素、PKC、ras、src等［29］又可通過介質間的相互作用誘導MMPs轉錄表達。MMPs參與粥樣硬化病變重構的全部過程［30］，促進血管生成、腫瘤惡變、腫瘤原發和轉移灶的生長［31-32］，具有降解細胞外基質，促進細胞浸潤、轉移與黏附的作用。與此同時，MMPs可以通過促進VEGF、bFGF、TGF-α及β等的產生與作用調節細胞黏附功能［33］，VEGF、PDGF刺激血管內皮細胞增殖、遷移并形成新血管，促進腫瘤細胞增殖、轉移［34］，其表達與腫瘤的病期發展及預后有關［35］。而在基因層面，組織多肽抗原(TPA)、Sp-1、NF-kB位點等促腫瘤作用主要依賴MMP-9基因的TRE效應元件來實現。

綜上，動脈粥樣硬化與腫瘤的發病過程有著類似的危險因素、病因病機及病理過程，動脈硬化可辨證為微觀癥瘕積聚，而益氣化積方在治療腫瘤和AS的臨床應用療效提示，2種疾病的治療可相互借鑒、異病同治。

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Investigation of the relationship between atherosclerosis and cancer from the perspective of Chinese and Western Medicine

ZHANG Ya-meng1，SONG Lu-cheng2△
(1．Shandong University of TCM，Jinan 250000，China;2．Shandong Qianfoshan Hospital，Jinan 250000，China)

Atherosclerosis and tumor have a high incidence in the clinical practice，separately belonging to“MaiBi”，“XiongBi”，“Stroke”and“Zhengjia Jiju”category in TCM.Both of them have been subordinate to different diseases，with different TCM syndrome differentiation and treatment principles.This article have a comprehensive analysis from the aspect of ancient literature，modern clinical and basic research，It is found that atherosclerosis and tumor have similar inducing factors and pathogenesis.From the characteristics of atherosclerosis，it can be seen as the microscopic“ZhengJiaJiJu”，and the treatments can referenced from each other.

Atherosclerosis;Microscopic;ZhengJiaJiJu;Tumor;

R2-031

:A

:1006-3250(2015)05-0533-03

2015-02-14

張亞萌(1989-)，男，山東日照人，醫學學士，從事中西醫結合治療心血管疾病的臨床與研究。

△通訊作者:宋魯成(1960-)，男，主任醫師，Tel: 13589089003，E-mail:lucheng.s@163.com。