福利、林澤邦、歐志君綜述，區景松審校

高密度脂蛋白功能研究進展

福利、林澤邦、歐志君綜述，區景松審校

高密度脂蛋白（HDL）是由脂質和脂蛋白組成的復合體，功能復雜、容易變異。正常的HDL具有保護心血管的作用，但應用膽固醇酯轉移蛋白抑制劑和煙酸升高血漿HDL膽固醇（HDL-C）水平并不能降低心血管事件發生率。提示可能是HDL功能而不是HDL-C水平起關鍵作用。研究發現冠心病、糖尿病、慢性腎病、風濕性關節炎和心臟外科手術等疾病狀態會使HDL功能發生改變，不但不具有保護心血管的作用，而且對心血管有損害，稱為趨炎HDL或功能異常HDL。趨炎HDL與正常HDL成分不同，它逆向轉運膽固醇的能力下降，抗炎抗氧化能力受損，可損傷血管內皮功能。運動、載脂蛋白A-I模擬肽、辛伐他汀等可部分改善HDL功能。因此，有關HDL的研究更應關注HDL功能和其成份在疾病中的改變、如何改變機體內環境，防止新生HDL轉變為趨炎HDL，以及如何改善這些HDL的功能，使其恢復保護心血管的特性。

高密度脂蛋白；高密度脂蛋白膽固醇

高密度脂蛋白（HDL）是由1000多種脂質和幾十種脂蛋白組成的復合體，因此，功能復雜、容易變異。隨著研究的深入，目前對HDL的功能變化有新的認識。本文就HDL功能的一些新近進展進行綜述。

1 正常的HDL具有保護心血管的作用

正常的HDL具有保護心血管的作用，血漿HDL膽固醇（HDL-C）水平降低與心血管事件的發生率顯著相關。正常HDL保護心血管的作用與其促進膽固醇逆向轉運、抗氧化、抗炎功能有關，早期研究發現一些能夠非特異性升高HDL-C水平的藥物能夠顯著降低總體的心血管事件，如他汀類藥物[1]。此外，近年研究發現正常HDL還具有促進血管新生的作用和攜帶微小RNA的功能[2,3]。然而，也有研究顯示HDL-C水平正常的人同樣會患冠心病。

2 HDL-C水平升高不能降低心血管事件的發生率

由于正常HDL具有保護心血管的作用，因此，大量研究致力于提高血漿HDL-C的水平，希望能夠抑制動脈粥樣硬化發展和降低心血管事件的發生率。然而HDL-C水平升高并不能降低心血管事件發生率。臨床研究發現應用膽固醇酯轉移蛋白抑制劑特異性升高血漿HDL-C水平并不能改善家族性高膽固醇血癥患者的動脈粥樣硬化發展[4]。在冠狀動脈粥樣硬化及頸動脈內膜厚度方面的研究也得到了類似結果[5-9]。同樣，應用煙酸升高血漿HDL-C水平或通過上調載脂蛋白 （Apo） A-I轉錄水平也不能降低心血管事件的發生率[10-12]。Briel等[13]對108項隨機研究進行了Meta分析，結果認為單純提高血漿HDL-C水平并不能降低冠心病的發生率、病死率及總死亡率。Paneni等[14]進行了一項針對冠心病患者的為期3年的隨訪，發現血漿HDL-C水平較高的患者并沒有更好的預后，提示可能是HDL功能而不是HDL-C水平起關鍵作用[15-17]。因此，提出了關于HDL功能的學說。

3 疾病狀態下HDL成分和功能發生改變

早在1995年，Van Lenten等就發現在急性期反應中，具有抗炎功能的HDL變為趨炎HDL，失去抗低密度脂蛋白（LDL）氧化的功能。最近研究發現冠心病、糖尿病、慢性腎病、風濕性關節炎和心臟外科手術等疾病狀態會使HDL功能發生改變[17-21]，這些HDL不但不具有保護心血管的作用，反而對心血管有損害，這些HDL稱為趨炎HDL或功能異常的HDL。

3.1 正常HDL與趨炎HDL成分不同

研究發現冠心病患者HDL組成成分與正常HDL不同。冠心病患者血漿中HDL3所含Apo E和補體3水平明顯上升，Apo A-IV較對照組明顯降低，而血漿淀粉蛋白A和Apo C-Ⅲ明顯升高，提示HDL已經發生趨炎性改變[22,23]。HDL中髓過氧化物酶（MPO）的含量可能與HDL的趨炎水平有關，趨炎HDL的MPO水平明顯升高，MPO可以使HDL氧化并損傷HDL的膽固醇受體功能[24-26]。動脈粥樣硬化患者HDL的Apo A-I被修飾，含有2羥基-1-色氨酸（2-hydroxy-ltryptophan, 2-OH-Trp ）的Apo A-I明顯增多，提示血循環中氧化的Trp72-Apo A-I（ox-Trp72-Apo A-I）水平可以作為預測動脈粥樣硬化的進程[27]。HDL趨炎水平上升可以導致HDL表型的改變，從而導致LDL氧化上升，血管炎性反應增加及膽固醇逆向轉運受損等。

3.2 趨炎HDL逆向轉運膽固醇的能力下降

趨炎HDL的MPO水平明顯升高可能導致人血管壁HDL的氧化，從而損害其依賴于三磷酸腺苷（ATP）結合轉運盒1（ATP-binding cassette transporter 1，ABCA1）的膽固醇逆向轉運[25]。在接受心臟移植手術的患者中，盡管其體內HDL-C

水平升高，但仍會患有冠心病。其后他們在體外實驗中發現，患者體內的HDL在提高非ABCA1依賴的巨噬細胞膽固醇外排方面的能力較正常降低了三分之一[28]。Schwartz[29]綜合了之前的研究，指出趨炎HDL可以導致膽固醇逆向轉運受損。一項涉及將近1000例的大型研究顯示HDL和Apo A-I是影響膽固醇逆向轉運的決定性因素，HDL逆向轉運膽固醇的能力與頸動脈內膜中層厚度呈負相關，并進一步分析發現HDL逆向轉運膽固醇的能力降低可以作為預示冠心病發生的指標[30]。

3.3 趨炎HDL抗炎抗氧化能力受損

趨炎HDL不但對膽固醇逆向轉運能力下降，而且其對抗炎抗氧化應激的能力也受影響。Patel等[31]證實急性冠脈綜合征患者血漿HDL的抗炎能力低于正常對照組及慢性冠心病患者。也有研究顯示急性冠脈綜合征患者HDL亞組分促膽固醇逆轉運及抗氧化功能明顯受到損害[32]。風濕性關節炎等患者血漿HDL的抗炎能力低于正常對照組[21]。LDL等脂質的過氧化可以加速動脈粥樣硬化形成，而正常HDL可以抑制LDL脂質過氧化，但趨炎HDL卻不能抑制LDL脂質過氧化，因此，趨炎HDL抗氧化能力受損[33]。

3.4 趨炎HDL損傷內皮功能

Sorrentino等[19]發現正常HDL可以增加內皮細胞一氧化氮（NO）產生，降低氧化應激，并能增強內皮細胞依賴的血管舒張，而II型糖尿病患者的HDL無此功能，并發現此類患者體內HDL氧化水平明顯升高。Besler等[18]發現冠心病患者HDL不但喪失正常功能，而且抑制內皮一氧化氮合酶（eNOS）的磷酸化使其產生NO減少。慢性心功能不全患者的HDL刺激NO產生的能力也明顯下降[34]。Speer等[20]發現趨炎HDL可以破壞血管內皮細胞NO與氧自由基（O2·-）平衡，使動脈血壓升高，慢性腎功能不全患者的HDL不但沒有保護血管內皮的作用，而且可以通過激活Toll樣受體2損傷內皮功能。我們最近研究發現心臟瓣膜疾病的患者無論是風濕性還是退行性，HDL的趨炎水平明顯升高。這些患者在心臟體外循環手術后 HDL的趨炎水平升高更明顯，而HDL刺激NO產生的能力明顯下降，但明顯刺激O2·-產生并損傷內皮依賴的血管舒張功能，HDL的趨炎水平與肺動脈的壓力和患者的住院時間呈正相關[17]。提示HDL不但在慢性疾病被修飾，而且在心臟體外循環手術時急性炎癥狀態下也會被修飾。

4 改善HDL功能的方法

目前，針對改善HDL功能的研究主要集中在以下幾個方面：運動、Apo A-I模擬肽、藥物治療改善氧化炎癥狀態、提高對氧磷酶1活性、清除膽固醇、改變肝代謝和使用細胞基因治療等。

4.1 鍛煉可以改善HDL功能

運動可以影響血漿內的膽固醇轉運蛋白并影響脂質分布，18歲以上人群有氧運動可以顯著提高血漿HDL-C水平。Adams等[34]發現運動可以改善慢性心衰患者HDL的功能。Blazek等[35]認為運動周期、持續時間、運動強度及有氧和無氧運動的結合對于HDL功能的改善均有一定影響。

4.2 Apo A-I模擬肽可以改善HDL功能

研究證明，Apo A-I模擬肽能夠改善HDL功能，不但能抑制小鼠動脈粥樣硬化的形成，而且能阻止肺動脈高壓的發展[36,37]。有研究顯示Apo A-I模擬肽可促進巨噬細胞膽固醇流出,從而發揮抗動脈粥樣硬化作用[38]。我們研究發現Apo A-I模擬肽抑制動脈粥樣硬化機理可能與促進熱休克蛋白90與eNOS結合，使eNOS耦聯產生NO, 減少O2·-產生，改善血管舒張功能有關[39,40]。而且Apo A-I模擬肽改善HDL功能需要Apo A-I存在下才能發揮最大功能，在Apo A-I缺乏的小鼠中，Apo A-I模擬肽對HDL功能無改善作用，也不能抑制動脈粥樣硬化的形成[36]。

4.3 他汀類藥物可以改善HDL功能

他汀類藥物是羥甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶抑制劑，研究證明他汀類藥物，如阿托伐他汀等可以提高血漿中HDL-C水平。阿托伐他汀可以增加IIa型高脂血癥患者血漿中的HDL相關酶類，如對氧磷酶1的水平。辛伐他汀可以顯著提高患者血漿中HDL的抗炎成分，從而提高HDL功能。Aneta等綜合其它臨床研究指出他汀類藥物在心血管疾病患者中發揮作用可能與其改善HDL功能從而延緩患者動脈粥樣硬化的進展有關[41]。最近，我們對進行心臟手術的非冠心病患者進行圍手術期辛伐他汀治療，發現治療組術后心功能顯著提高，能夠顯著降低氧化應激及炎癥反應[42]，而且辛伐他汀可以明顯抑制這些患者中心臟瓣膜患者的HDL趨炎指數，經過辛伐他汀治療的患者的HDL，其功能明顯改善，表明辛伐他汀改善心臟術后患者的心功能可能與通過改善HDL功能有關[17]。

綜上所述，正常HDL具有保護心血管功能，但在某些疾病狀態下HDL可以變為趨炎HDL，不但喪失其保護心血管功能，而且損傷心血管。如果單純通過升高血漿HDL-C水平，這種被升高的HDL可能趨炎HDL，不但不能降低心血管事件的發生率，而且有可能增加心血管事件的發生率[17,43]。因此，關注HDL功能和其成份在疾病中的改變、如何改變機體內環境，防止新生HDL轉變為趨炎HDL，以及如何改善這些HDL的功能，使其恢復保護心血管的特性更為重要。目前臨床上雖然有幾種可用于檢測HDL功能的方法，但各有利弊，亟待發展一種可以用于臨床準確檢測HDL功能的簡單可靠方法。此外，Apo A-I模擬肽有明顯改善HDL功能的作用，如能應用到臨床將會開辟HDL治療的新天地。

[1] Downs JR, Clearfield M, Weis S, et al. Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels: Results of afcaps/texcaps. Air force/texas coronary atherosclerosis prevention study. JAMA, 1998, 279: 1615-1622.

[2] Norata GD, Callegari E, Marchesi M, et al. High-density lipoproteins induce transforming growth factor-beta2 expression in endothelial cells. Circulation, 2005, 111: 2805-2811.

[3] Vickers KC, Palmisano BT, Shoucri BM, et al. MicroRNAs are transported in plasma and delivered to recipient cells by high-density lipoproteins. Nat Cell Biol, 2011, 13: 423-433.

[4] Kastelein JJ, van Leuven SI, Burgess L, et al. Effect of torcetrapib on carotid atherosclerosis in familial hypercholesterolemia. N Engl J Med, 2007, 356: 1620-1630.

[5] Nissen SE, Tardif JC, Nicholls SJ, et al. Effect of torcetrapib on the progression of coronary atherosclerosis. N Engl J Med, 2007, 356: 1304-1316.

[6] Bots ML, Visseren FL, Evans GW, et al. Torcetrapib and carotid intima-media thickness in mixed dyslipidaemia （RADIANCE 2 study）:

a randomised, double-blind trial. Lancet, 2007, 370: 153-160.

[7] Vergeer M, Bots ML, van Leuven SI, et al. Cholesteryl ester transfer protein inhibitor torcetrapib and off-target toxicity: a pooled analysis of the rating atherosclerotic disease change by imaging with a new CETP inhibitor （RADIANCE） trials. Circulation, 2008, 118: 2515-2522.

[8] Barter PJ, Caulfield M, Eriksson M, et al. Effects of torcetrapib in patients at high risk for coronary events. N Engl J Med, 2007, 357: 2109-2122.

[9] Schwartz GG, Olsson AG, Abt M, et al. Effects of dalcetrapib in patients with a recent acute coronary syndrome. N Engl J Med, 2012, 367: 2089-2099.

[10] Boden WE, Probstfield JL, Anderson T, et al. Niacin in patients with low HDL cholesterol levels receiving intensive statin therapy. N Engl J Med, 2011, 365: 2255-2267.

[11] Landray MJ, Haynes R, Hopewell JC, et al. Effects of extendedrelease niacin with laropiprant in high-risk patients. N Engl J Med, 2014, 371: 203-212.

[12] Nicholls SJ, Gordon A, Johannson J, et al. ApoA-I induction as a potential cardioprotective strategy: rationale for the SUSTAIN and ASSURE studies. Cardiovasc Drugs Ther, 2012, 26: 181-187.

[13] Briel M, Ferreira-Gonzalez I, You JJ, et al. Association between change in high density lipoprotein cholesterol and cardiovascular disease morbidity and mortality: systematic review and metaregression analysis. BMJ, 2009, 338: b92.

[14] Paneni F, Cosentino F, Marrara F, et al. The clinical relevance of dysfunctional HDL in patients with coronary artery disease: a 3-year follow-up study. Int J Cardiol, 2012, 158: 158-160.

[15] Rader DJ , Tall AR. The not-so-simple HDL story: Is it time to revise the HDL cholesterol hypothesis? Nat Med, 2012, 18: 1344-1346.

[16] van Capelleveen JC, Brewer HB, Kastelein JJ, et al. Novel therapies focused on the high-density lipoprotein particle. Circ Res, 2014, 114: 193-204.

[17] Chang FJ, Yuan HY, Hu XX, et al. High density lipoprotein from patients with valvular heart disease uncouples endothelial nitric oxide synthase. J Mol Cell Cardiol, 2014, 74: 209-219.

[18] Besler C, Heinrich K, Rohrer L, et al. Mechanisms underlying adverse effects of HDL on eNOS-activating pathways in patients with coronary artery disease. J Clin Invest, 2011, 121: 2693-2708.

[19] Sorrentino SA, Besler C, Rohrer L, et al. Endothelial-vasoprotective effects of high-density lipoprotein are impaired in patients with type 2 diabetes mellitus but are improved after extended-release niacin therapy. Circulation, 2010, 121: 110-122.

[20] Speer T, Rohrer L, Blyszczuk P, et al. Abnormal high-density lipoprotein induces endothelial dysfunction via activation of Toll-like receptor-2. Immunity, 2013, 38: 754-768.

[21] Saemann MD, Poglitsch M, Kopecky C, et al. The versatility of HDL: a crucial anti-inflammatory regulator. Eur J Clin Invest, 2010, 40: 1131-1143.

[22] Riwanto M, Rohrer L, Roschitzki B, et al. Altered activation of endothelial anti- and proapoptotic pathways by high-density lipoprotein from patients with coronary artery disease: role of highdensity lipoprotein-proteome remodeling. Circulation, 2013, 127: 891-904.

[23] Alwaili K, Bailey D, Awan Z, et al. The HDL proteome in acute coronary syndromes shifts to an inflammatory profile. Biochim Biophys Acta, 2012, 1821: 405-415.

[24] Huang Y, Wu Z, Riwanto M, et al. Myeloperoxidase, paraoxonase-1, and HDL form a functional ternary complex. J Clin Invest, 2013, 123: 3815-3828.

[25] Shao B, Tang C, Sinha A, et al. Humans with atherosclerosis have impaired ABCA1 cholesterol efflux and enhanced high-density lipoprotein oxidation by myeloperoxidase. Circ Res, 2014, 114: 1733-1742.

[26] Hewing B, Parathath S, Barrett T, et al. Effects of native and myeloperoxidase-modified apolipoprotein a-I on reverse cholesterol transport and atherosclerosis in mice. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2014, 34: 779-789.

[27] Huang Y, Didonato JA, Levison BS, et al. An abundant dysfunctional apolipoprotein A1 in human atheroma. Nat Med, 2014, 20: 193-203.

[28] Sviridov D, Chin-Dusting J, Nestel P, et al. Elevated HDL cholesterol is functionally ineffective in cardiac transplant recipients: evidence for impaired reverse cholesterol transport. Transplantation, 2006, 81: 361-366.

[29] Schwartz GG. Lipid management after acute coronary syndrome. Curr Opin Lipidol, 2007, 18: 626-632.

[30] Khera AV, Cuchel M, de la Llera-Moya M, et al. Cholesterol efflux capacity, high-density lipoprotein function, and atherosclerosis. N Engl J Med, 2011, 364: 127-135.

[31] Patel PJ, Khera AV, Jafri K, et al. The anti-oxidative capacity of highdensity lipoprotein is reduced in acute coronary syndrome but not in stable coronary artery disease. J Am Coll Cardiol, 2011, 58: 2068-2075.

[32] 譚迎, 田迪, 劉挺榕, 等. 高密度脂蛋白亞組分促膽固醇逆轉運及抗氧化功能研究. 中國循環雜志, 2013, 28: 25-28.

[33] Navab M, Ananthramaiah GM, Reddy ST, et al. The oxidation hypothesis of atherogenesis: the role of oxidized phospholipids and HDL. J Lipid Res, 2004, 45: 993-1007.

[34] Adams V, Besler C, Fischer T, et al. Exercise training in patients with chronic heart failure promotes restoration of high-density lipoprotein functional properties. Circ Res, 2013, 113: 1345-1355.

[35] Blazek A, Rutsky J, Osei K, et al. Exercise-mediated changes in highdensity lipoprotein: impact on form and function. Am Heart J, 2013, 166: 392-400.

[36] Ou J, Wang J, Xu H, et al. Effects of D-4F on vasodilation and vessel wall thickness in hypercholesterolemic LDL receptor-null and LDL receptor/apolipoprotein A-I double-knockout mice on Western diet. Circ Res, 2005, 97: 1190-1197.

[37] Sharma S, Umar S, Potus F, et al. Apolipoprotein A-I mimetic peptide 4F rescues pulmonary hypertension by inducing microRNA-193-3p. Circulation, 2014, 130: 776-785.

[38] 應如, 袁勇, 秦亞飛, 等. 模擬肽L-4F對動脈粥樣硬化小鼠的保護作用及機制. 中國循環雜志, 2013, 28: 379-383.

[39] Ou J, Ou Z, Jones DW, et al. L-4F, an apolipoprotein A-1 mimetic, dramatically improves vasodilation in hypercholesterolemia and sickle cell disease. Circulation, 2003, 107: 2337-2341.

[40] Ou Z, Ou J, Ackerman AW, et al. L-4F, an apolipoprotein A-1 mimetic, restores nitric oxide and superoxide anion balance in lowdensity lipoprotein-treated endothelial cells. Circulation, 2003, 107: 1520-1524.

[41] Otocka-Kmiecik A, Mikhailidis DP, Nicholls SJ, et al. Dysfunctional HDL: a novel important diagnostic and therapeutic target in cardiovascular disease? Prog Lipid Res, 2012, 51: 314-324.

[42] Almansob MA, Xu B, Zhou L, et al. Simvastatin reduces myocardial injury undergoing noncoronary artery cardiac surgery: a randomized controlled trial. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2012, 32: 2304-2313.

[43] Rader DJ, Hovingh GK. HDL and cardiovascular disease. Lancet, 2014, 384: 618-625.

2015-01-07）

（編輯：梅 平）

國家杰出青年科學基金（81325001）；國家自然科學基金項目（81170271, 81370370）；教育部長江學者資助計劃；廣東省高等學校高層次人才項目

510080 廣東省廣州市，中山大學附屬第一醫院 心臟外科、廣東省血管疾病診治工程實驗室（福利、林澤邦、區景松），高血壓血管病科（歐志君）；衛生部輔助循環重點實驗室（福利、林澤邦、歐志君、區景松）

福利 博士研究生 碩士 主要從事圍手術期心血管保護的研究 Email：shafu-0@163.com 通訊作者：區景松 Email: oujs@mail.sysu.edu.cn

R541.4

A

1000-3614（2015）09-0919-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2015.09.023