心房顫動與自主神經的相關性研究進展

摘要 心房顫動（房顫）是最常見的心律失常，其發病機制復雜，尚未完全研究清楚。大量研究表明，自主神經系統在房顫的發生、維持中發揮了重要作用，交感神經與副交感神經活動都是其最常見的觸發機制。通過對自主神經功能的調節可以有效控制房顫。本文就自主神經張力異常、自主神經重構與房顫的關系及相關神經治療做一綜述，為房顫的臨床治療提供最新的理論基礎。

作者單位：150001 黑龍江省哈爾濱市，哈爾濱醫科大學附屬第一醫院 心血管內科

作者簡介：黃欣淼 碩士研究生 主要從事心臟起搏與電生理相關研究 Email：xinmiaohuanghuang@163.com 通訊作者：曲秀芬 Email:xiufenqu@sina.com

心房顫動（房顫）在我國的發病率為0.61%，其中1/3為陣發性房顫，2/3為持續或永久性房顫。 近年來隨著對房顫機制研究的深入，發現自主神經系統在房顫中扮演了重要角色。自主神經張力異常，自主神經重構，交感與副交感神經調節失平衡，過度支配、分布不均，都是導致房顫的重要原因。根據其導致房顫的機制也提出了相應的治療方法，包括神經消融及神經刺激治療。本文就上述內容做一綜述。

1 房顫與自主神經的相關性

1.1 自主神經系統在心臟的分布

心臟由豐富的自主神經支配。這些自主神經的神經節細胞可分布于心臟的外部或者心臟的內部。內源性和外源性的心臟神經系統對于心臟的功能與心律失常的發生都至關重要。外源性心臟交感神經來自于椎旁神經節，包括頸上神經節、頸中神經節、頸胸（星狀）神經節和胸神經節，其節后纖維釋放的神經遞質為去甲腎上腺素。心臟迷走神經主要起源于延髓迷走神經疑核，其節后纖維釋放的神經遞質為乙酰膽堿 [1]。內源性心臟神經大多分布于心房并且與房性心律失常密切相關。外源性心臟交感神經主要由星狀神經節支配。星狀神經節與多個胸內神經及結構相連，它的節后纖維還分布于相應的皮膚區域。大部分神經節細胞酪氨酸羥化酶染色陽性，而一些陰性的其乙酰膽堿轉移酶染色陽性。酪氨酸羥化酶染色陽性的神經細胞同時在犬和人類的頸部迷走神經中被發現 [2]。這些研究結果表明，迷走神經中的交感成分可作為交感神經張力的一種來源 [2,3]。

像星狀神經節一樣，迷走神經構成亦復雜。大部分迷走神經干中含有感覺神經和運動神經。除了副交感神經纖維分布于身體的各個部分，一些實驗發現迷走神經中包含了交感成分。這些發現后來被免疫組化染色所證實，在人和犬的迷走神經中酪氨酸羥化酶染色陽性 [4]。酪氨酸羥化酶染色陽性的神經纖維主要分布在迷走神經束的邊緣，也可延伸到迷走神經束的中心。類似的結果在胸迷走神經中也被證實。通過對犬迷走神經記錄顯示，犬分離迷走神經后導致了心動過速，與迷走神經中交感活動一致 [5]。

除了外源性心臟神經，心臟還有豐富的內源性自主神經。組織學研究表明人類肺靜脈與左心房連接處存在大量自主神經。神經密度最大的地方位于左心房內部，距離肺靜脈—左心房連接處5 mm，且心外膜的密度大于心內膜。腎上腺素能和膽堿能神經在組織與細胞水平是高度共存的。有30%的神經節細胞同時表達了腎上腺素與膽堿能雙重表型。由于這些神經結構都是高度并存的，所以很難實施射頻消融術來選擇性消除交感或者副交感神經。

1.2 房顫與自主神經張力異常

自主神經系統在房顫的發生與維持中發揮了重要作用，1978年Coumel等 [6]報道了自主神經活動可使患者發生陣發性房顫，隨后通過心率變異性分析自主神經張力指出，房顫是交感與副交感神經失衡所致。雙側星狀神經節，左側迷走神經上心支冷凍消融后陣發性房顫不再發作，故房顫的發生與自主神經活動有因果聯系 [7]。房顫可以由局灶興奮或者折返所觸發。腎上腺素能可以誘發局灶的電活動包括：自律性增強，早后除極，延遲后除極 [8]。同時刺激交感神經與副交感神經，交感神經活動可以使細胞內鈣離子瞬間增加，鈣瞬變使鈉離子/鈣離子交換電流增加進而導致早后除極及觸發活動 [9]。延遲后除極是由于心室舒張期，鈣離子經蘭尼堿受體2（Ryanodine receptor2, Ryr2）通道滲漏所引起的。蛋白激酶A/鈣調蛋白依賴型蛋白激酶Ⅱ（Protein kina-se A/calmodulin dependent protein kinaseⅡ，PKA/CaMKⅡ）的磷酸化使Ryr2通道開放的可能性增大，在β腎上腺素能張力增強的情況下上述現象更明顯 [10]。迷走神經通過增加乙酰膽堿激活的鉀離子電流（Acetylcholine-activated potassium electric current, IKACh）使心房不應期明顯縮短。IKACh為心房肌所特有，在房顫發生時由于心房肌細胞缺血、缺氧，可致IKACh激活并參與復極的完成 [11]。在所有模型中縮短不應期均可提高折返能力。迷走神經活動較交感神經活動而言對心房不應期的影響更為顯著。

上文中提到，對神經的直接記錄顯示了外源性心臟自主神經在房顫的發生中起到了關鍵作用。然而，在房顫發生時究竟是內源性與外源性心臟自主神經共同發揮作用，還是內源性自主神經系統單獨誘發房顫的呢？為了解決這個問題，在心臟內植入無線電發射機直接記錄心臟內神經節的電活動。除了左側星狀神經節和左側胸迷走神經，來自于左心房上部神經叢及Marshall韌帶都被記錄到了間歇的快速心房搏動。盡管大多數房顫發作之前內源性及外源性自主神經均有電活動，但是11%的房顫是僅由內源性自主神經活動觸發 [12]。事實上，不受上級神經支配的內源性心臟自主神經系統可能是有害的。最近Lo等 [13]的研究證實，通過射頻消融第三脂肪墊的神經叢使內源性與外源性心臟自主神經分離，結果顯示只受內源性心臟自主神經支配的心臟，房顫的發生頻率增加了。

1.3 房顫與自主神經重構

自主神經重構即自主神經萌出的不均一及過度支配。動物及人的模型中已證實，不正常的自主神經分布是房顫發生的重要機制。房顫導致心房增大，供血不足，心肌及其分布的神經受損，均可導致神經重新萌出及分布不均一。房顫發生時，血液中神經生長因子（Nerve growth factor, NGF）及生長相關蛋白-43（Growth associated protein-43, GAP-43）水平升高，可能是促進心房內神經萌出的原因之一。應用對羥麻黃堿（Hydroxyl ephedrine, HED）標記交感神經末梢，記錄到交感神經分布不均一。交感神經密度增加在后續的實驗中被證實，并且右心房神經萌出和過度支配明顯高于左心房。房顫時，快速心室率造成心室肌損傷時亦可導致心房神經的萌出及交感神經過度支配，其程度與房顫發生的頻率與時長相關。與上述結論相一致，在慢性房顫中交感神經的密度顯著增加，進一步證實了自主神經重構與房顫的發生密切相關。Yang 等 [14]通過心房快速起搏致房顫犬模型，將18只犬平均分為對照組、假手術組及快速起搏致房顫且高位胸椎硬膜外麻醉組，麻醉后通過阻斷其交感神經的傳入及傳出神經發現，高位胸椎硬膜外麻醉抑制了神經及電重構減少了房顫的持續和發生。近年來，在迷走神經的研究中，可見明顯的神經萌出和迷走神經過度支配且其分布不均一。除了心房內部交感神經及迷走神經的過度支配，疾病也可能由于外源性神經重構所引起。Nguyen等 [15]發現在缺血再灌注的兔子模型中，心肌損傷一個月后其雙側星狀神經節內神經萌出及過度支配。而外源性神經重構與房顫之間的關系還有待進一步的研究。

2 通過調節自主神經治療房顫

2.1 自主神經消融治療房顫

房顫是在肺靜脈去極化時出現的，由此為肺靜脈隔離治療房顫建立了基礎。肺靜脈隔離術是應用最廣泛的治療房顫的消融方法。肺靜脈線性的消融，消融路徑貫穿了心臟神經叢最集中的區域。然而，與藥物治療相比，單一肺靜脈隔離術治療房顫的成功率并沒有顯著提高 [16]。因此，單一肺靜脈隔離術還不足以轉復房顫及維持竇性心律。隨著研究的進一步深入，產生了另一種消融方法，即肺靜脈周圍神經叢消融術，其可作為一種附加或者單獨的術式來治療房顫。最近的一項隨機多中心臨床試驗中，將242例患者分為三組：單獨行肺靜脈隔離術組、肺靜脈神經叢消融術組、應用神經叢消融術后再行肺靜脈隔離術組，三組患者經過兩年的隨訪后進行比較，房顫沒有復發的患者分別占56%、48%、74% [17]。這些結果均表明對于房顫的患者應用兩種術式的成功率遠較單獨應用一個術式的患者高。兩種術式均針對房顫的觸發、維持機制而提出，既從源頭終止房顫又通過切斷房顫波傳導的必經徑線從而打破房顫的維持機制，有效破壞了房顫賴以維持的心肌病灶，也消除了非肺靜脈起源的房顫 [18]。

另有外源性心臟神經消融的方法，特別是左側星狀神經節消融。左側星狀神經節消融被應用于長QT間期綜合征患者后室性心律失常發生率大幅下降。但是在臨床上這項技術卻很少應用于房性心律失常。上述發現表明無論是外源性還是內源性心臟神經消融都是治療房顫的方法。其中經導管消融腎臟交感神經被廣泛應用于難治性高血壓患者，減慢了難治性高血壓患者的心率與房室傳導。在阻塞性睡眠呼吸暫停的豬模型中，腎臟神經消融后延長了心房的有效不應期，其原因可能是影響了交感迷走神經的電活動。腎臟神經消融對于房顫來說也許只是輔助治療。它消除了腎臟交感神經的傳出與傳入神經。通過去除傳出神經減少了腎臟去甲腎上腺素的分泌并且削弱了腎素—血管緊張素—醛固酮系統的活性，抑制房顫的發生。腎臟交感傳入神經的消融減少了中樞神經系統的反饋，因此也減少了交感神經對心臟的作用，其結果是腎臟神經消融減少了左心負荷，也減少了難治性高血壓患者發生房顫的幾率。為了驗證腎臟神經消融抗心律失常的作用，房顫患者中一部分行肺靜脈隔離術加腎臟神經消融術，另一部分僅行肺靜脈隔離術；隨訪一年后發現接受兩種術式的患者69%未再復發，而只接受肺靜脈隔離術的患者僅29%未復發 [19]。此外，對于血壓正常的患者通過腎臟消融能否發揮其抗心律失常的作用，能否直接抑制心房自主神經還不清楚，需進一步的實驗來證實。

2.2 刺激自主神經治療房顫

針灸治療心臟疾病已有千百年歷史，其功效之一就是調節自主神經系統。在實驗中刺激貓的正中神經（內關穴）可以改善由于交感神經興奮引起的心肌缺血，這就指出了針灸治療的機制可能和抑制了交感神經活動有關。通過針灸來使房顫轉復與胺碘酮轉復房顫后復發率相似，針灸減少了有癥狀的陣發性房顫患者數量并且縮短了房顫的發作時間。上述結果雖需更大人群的實驗來證實，但其揭示了針灸對于房顫治療的有效性。

最近，將頸部迷走神經刺激作為抗房顫治療的靶點展開了新的研究。盡管在實驗中證實刺激頸部迷走神經有導致房顫的作用。但是，低水平刺激迷走神經可以降低內源性心臟神經的活動，從而抑制了房顫的發生。Shen等 [20]直接記錄的神經活動證明，持續的低水平迷走神經刺激是通過降低星狀神經節活動抑制了清醒犬房顫的發生。在房顫高發的清晨，上述現象最明顯。組織學研究表明，低水平迷走神經刺激使左側星狀神經節內神經細胞減少，這些神經細胞酪氨酸羥化酶染色陽性。隨后的實驗中證實，左側星狀神經節低水平迷走神經刺激可以使小電導鈣激活鉀離子通道上調并增加其在細胞膜的表達，這些改變可以促進神經節細胞超極化減少神經元放電的頻率 [21]。因此，低水平迷走神經刺激可以改變左側星狀神經節的結構和功能，發揮抗心律失常作用。

脊髓刺激也成為了治療房顫的一項新研究。通過對T 1～T 2脊髓的刺激，增強了副交感神經活動，減慢了竇房結頻率，延長了房室傳導時間。而在離斷雙側頸部迷走神經后，上述作用消失，說明脊髓神經刺激是通過迷走神經傳輸的。刺激T 1～T 5脊髓神經，延長了心房的有效不應期，而對于心率及房室傳導無明顯影響。Shen等 [22]認為上述結果的不同是因為脊髓神經刺激的范圍越大，導致自主神經調節越為平衡。更為重要的是此水平的脊髓神經刺激可以大幅度減輕房顫負荷。

3 結語

總而言之，自主神經在房顫的發生、維持中發揮了重要作用。隨著對房顫觸發機制認識的加深，相關的神經治療也被逐漸應用于臨床，其中包括神經節消融術、腎臟交感神經消融術、迷走神經刺激等。相關神經治療在實驗過程中雖尚有一定的局限性和盲區，但是，相信隨著對自主神經和房顫的進一步了解，尤其是外源性心臟自主神經在房顫中發揮的作用以及通過調節外在神經而終止房顫將是下一步研究的新方向及目標，進而用以指導臨床房顫的治療，并降低房顫的復發率。