抗膽堿能藥物在慢性阻塞性肺疾病中的臨床應用

徐慶慶 李向陽

（上海市復旦大學附屬華東醫院，上海 200040）

抗膽堿能藥物在慢性阻塞性肺疾病中的臨床應用

徐慶慶 李向陽

（上海市復旦大學附屬華東醫院，上海 200040）

慢性阻塞性肺疾?。–OPD）是一組氣流受限為特征的肺部疾病，氣流受限不完全可逆，呈進行性發展，重疊綜合征（overlap syndrome）為COPD并發阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（OSAS），改善氣道通暢性是臨床上治療COPD及OS的方向之一，支氣管擴張劑是主要的治療藥物，能夠減輕癥狀并減少其急性發作次數?？鼓憠A能藥物作為一類很重要的支氣管擴張劑，在臨床上發揮著重要作用。

慢性阻塞性肺疾?。蛔枞运吆粑鼤和＞C合征；重疊綜合征；抗膽堿能藥物；臨床治療

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一組氣流受限為特征的肺部疾病，氣流受限不完全可逆，可導致低氧血癥、二氧化碳潴留及夜間氧飽和度降低，呈進行性發展，是可以預防和治療的疾病。COPD主要累及肺部，但也可以引起肺外各器官的損害，COPD的發病率呈逐年上升趨勢，由其造成的社會經濟負擔也越來越重，世界衛生組織（WHO）預測2020年COPD將成為世界第3位致死原因［1］。阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（OSAS）在美國及全世界也是一種常見的疾病，COPD的患者經常合并阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（obstructive sleep apnea syndrome，OSAS），主要的臨床表現是低氧血癥，夜間氧飽和度降低，二氧化碳潴留，夜間睡眠質量差。這種同時患兩種疾病的人有更高的風險發生像肺動脈高壓，右心衰竭以及心律失常等心血管并發癥，臨床上現有多種藥物用于COPD的治療，如支氣管擴張劑，糖皮質激素，抗氧化劑，祛痰藥等。抗膽堿能藥物作為一類很重要的支氣管擴張劑，在臨床上發揮著強大的作用。

1　慢性阻塞性肺疾病和阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征

1.1疾病現狀：COPD是一種全球性患病率和病死率較高的重要疾病。近些年的COPD發病情況已在全球引起重視。COPD是發達國家最常見的慢性疾病，它作為一種非傳染性疾病正日漸盛行［2］。一項從1990年～2004年涉及28個國家的系統性綜述和metal分析，另外來自日本的一個研究都表明在吸煙者與不吸煙者比較，COPD發病率明顯增高，年齡＞40歲的發病率顯著高于年齡＜40歲的，男性高于女性［3］。

OSAS作為最常見的睡眠呼吸暫停綜合征，是睡眠時各種原因導致上氣道變窄，出現氣道阻塞，進而引起夜間氧飽和度降低及低氧血癥。當COPD與OSAS同時存在于一個患者身上時，臨床上稱之為重疊綜合征（OS）。相對于單獨患COPD或者OSAS，OS患者有更大風險發生致死性和非致死性心血管事件［4］。因此，控制COPD及OS的發展成為減輕疾病負擔，減少由其導致的心血管死亡事件的重要手段。

1.2臨床治療現狀：COPD的發病機制主要涉及個體因素（基因，性別，年齡），環境因素（吸煙，有害氣體接觸史，以及大氣污染），感染（細菌，病毒等），氧化應激等。這些因素最終導致氣道的炎性反應，引起氣道黏液分泌增多，收縮舒張功能紊亂，進而導致氣流受限，因此減少黏液分泌，改善氣道通暢性成為治療COPD的靶點。目前治療COPD的藥物主要作用是緩解癥狀，減少急性發作的次數，提高生活質量，增加運動耐量。迄今為止，大規模的臨床試驗得出的主要或者次要結果表明，治療COPD的現有藥物最終都不能阻止肺功能的下降。臨床上的治療用藥有β2受體激動劑，膽堿能受體阻斷劑，吸入用糖皮質激素，茶堿類，磷酸二酯酶抑制劑4，以及β2受體激動劑-膽堿能受體阻斷劑-吸入用糖皮質激素兩兩聯合制劑等。然而COPD急性發作時可出現呼吸衰竭，無創及有創呼吸機的應用成為首選。

臨床上OS患者大多為體型肥胖的COPD，OS治療的目的是在任何時間都保持高氧合狀態，以防止睡眠呼吸暫停。主要治療有減輕體質量，手術治療，氧氣吸入，持續氣道正壓，無創通氣，氣管擴張劑及糖皮質激素的應用。持續氣道正壓一直是睡眠呼吸暫停綜合征（OSAS）的標準治療，并且也成為了OS的標準治療方法，但是持續氣道正壓本身并不能完全糾正低氧血癥，需要補充氧氣才能糾正低氧血癥。治療COPD有助于預防和改善OS患者中的夜間氧飽和度降低，抗膽堿能藥物異丙托溴銨和噻托溴安有這方面的治療證據。.因此在臨床上不管是單純COPD還是OS，膽堿能受體阻斷劑作為支氣管擴張劑都應用廣泛，其療效在臨床上得到肯定，受到臨床醫師的青睞。

2　抗膽堿能藥物的臨床應用

2.1抗膽堿能藥物作用機制：膽堿能受體分M和N型，肺臟中主要是M受體起作用，M受體共有5種亞型，人體肺部分布著M1、M2、M3三種。M3受體是主要調節平滑肌收縮和黏液分泌的受體亞型；M2受體分布在副交感神經節后，是一種自身受體，抑制乙酰膽堿活性；M1受體主要分布在肺部的副交感神經節，發揮神經傳遞作用。這三種受體中，拮抗M3受體是治療COPD的重要靶點［5］。COPD患者存在自主神經系統的功能紊亂，迷走神經張力增加與COPD患者氣道狹窄及黏液過度分泌有密切關系COPD患者可能存在氣道和肺組織M受體的數量和功能的異常，這種異?？赡懿皇莵碓从贛受體數量的增加，而是受體亞型的比例的變化，COPD患者外周肺組織總M受體數量降低，其亞型分析顯示M2受體比例降低，而M1，M3受體比例增加，這種亞型比例的增加導致COPD氣道副交感神經活性的增加。目前研究還發現受體各亞型對乙酰膽堿的親和力隨著年齡的增長而不斷發生相應改變，但是順序基本為：M3＞M1＞M2［6］。

2.2主要的抗膽堿能藥物

2.2.1短效抗膽堿能藥物：短效抗膽堿能藥物最常用的是異丙托溴銨，它是一種非選擇性的M受體拮抗劑，大約10多分鐘后起效，在30～90 min達到高峰。藥物一般持續6～8 h?？蓱糜诼宰枞苑渭膊〖毙云诘闹委煛Ｄ壳芭R床上多用異丙托溴胺與β受體激動劑的復合制劑，例如可必特（異丙托溴胺+沙丁胺醇）能夠雙效協同增強支氣管舒張效果，增加第一秒用力呼氣量（FEV1）峰值，但并不能延長其中任一成分的作用時間。二者合用的不良反應并未增加，故患者能夠良好耐受。從實驗結果可以看出，實驗組的總體治療有效率高于對照組（P＜0.05），同時實驗組FVC1、FEV%、PEF改善情況優于對照組［7］。因此，臨床上治療慢性支氣管急性發作可以一線應用短效抗膽堿能藥物或其復合制劑幫助患者度過急性期進入緩解期。對于OS的治療，馬丁等研究在患有OS的36例患者每天吸入4次異丙托溴銨后的療效，4周后夜間氧飽和度提高，主觀睡眠質量較好，并且增加了快動眼睡眠的時間［8］。

2.2.2長效抗膽堿能藥物：阿地溴銨，格隆溴銨，噻托溴銨是目前用于臨床上的主要長效抗膽堿能藥物，它們以濃度依賴性結合M1～M5受體，對M3受體的親和力比M2受體親和力更強，而且從M3受體解離的速度慢于M2受體。噻托溴銨在臨床上廣泛用于COPD及OS的治療，阿地溴銨，格隆溴銨目前尚在臨床試驗中，未在臨床上推廣使用。

噻托溴銨是世界上第一個每日用藥一次的吸入性抗膽堿能藥物。關于COPD的一項UPLIFT研究［9］表明，在噻托溴銨組任意時間隨機分組觀察下，應用噻托溴安后FEV1和FVC都顯著得到提高。和安慰組相比較，噻托溴銨明顯提高FEV1的谷值（吸入支氣管擴張劑前，87～103 mL）和峰值（吸入支氣管擴張劑后，47～65 mL），FEV1的谷值具有重要的臨床意義， 意味著噻托溴安的支氣管擴張作用持續存在。同時研究結果顯示長期應用噻托溴銨可以明顯改善生活質量積分，顯著延緩首次病情惡化的發生時間（平均延緩4.1個月），減少每年急性加重，住院次數及呼吸衰竭發生率，同時噻托溴安可以明顯減少COPD患者全因病死率，提示其對COPD臨床進程有積極治療作用。對于OS患者，噻托溴安也有提高夜間氧飽和度的作用，但是不能改善睡眠質量［10］。

阿地溴銨也是一種長效的抗膽堿能藥物，是繼異丙托溴銨和噻托溴銨后，第3個上市的抗膽堿能支氣管擴張藥，其起效速度比噻托溴銨快，接近于異丙托溴銨。兩個Ⅲ期臨床試驗（ACCLAIMⅠandⅡ）［11］研究了吸入阿地溴銨200 μg的安全性和有效性，數據顯示，和安慰劑組比較實驗組（在12周和28周）FEV1值明顯增加。在ACCLAIM Ⅰ中（谷值和峰值分別增加61、67 mL，P＜0.001），在ACCLAIMⅡ（谷值和峰值分別增加63、59 mL，P＜0.001）。在兩個臨床試驗中，這種FEV1的增加效應一直保持在為其52周的研究中。最近幾年進行另一個Ⅲ期臨床試驗［12］研究了每日兩次吸入阿地溴銨200 μg或400 μg相對于安慰組的有效性和安全性。該臨床試驗表明，在第12周的時，吸入阿地溴銨200 μg，400 μg組跟安慰劑組比較，其FEV1的谷值和峰值明顯提高（谷值86 mL峰值124 mL）。各項臨床實驗均證實了阿地溴銨安全有效性，起效較噻托溴銨快，且擴張支氣管平滑肌的時間達24 h，臨床上可以每日兩次吸入阿地溴銨200 μg或400 μg來緩解穩定期COPD的癥狀。

格隆溴銨是一種長效抗膽堿能藥物，20世紀80年代人們發現吸入格隆溴銨（0.1～1.2 mg）具有8～12 h的支氣管平滑肌舒張作用。在1個已發表的關于格隆溴銨的臨床試驗（GLOW1）中［13］，研究人員隨機地將穩定期中到重度的COPD分成兩組進行26周的觀察，一組是每天應用格隆溴銨50 μg，另一組是等量安慰劑。在第12周應用格隆溴銨組的FEV1平均值（1.411）顯著高于安慰劑組（1.301）。FEV1增加值的差異在觀察第1天就顯現出來，一直持續到第26周。另外以50 μg為吸入劑量的3個Ⅲ期臨床（GLOW1、GLOW2、GLOW3）實驗證實了格隆溴銨提高了患者生活質量，降低了病情惡化的風險并減少了使用急救藥物的次數［13-15］。

2.2.3其他新型抗膽堿能藥物：除了以上幾種抗膽堿能藥物外，其他長效抗膽堿能藥物也相繼被研發出來。這些藥物包括OrM3（一種4-乙酰胺哌啶衍生物）和CHF5407.OrM3對M3受體的親和力是M2受體的120倍，而且其可以口服給藥，適用于那些依從性差，不能吸入給藥者。但是OrM3有很多不良反應，療效比異丙托溴銨差，主要以口干為主［16］。CHF5407似乎更有應用前景。早期的試驗研究表明CHF5407與噻托溴銨一樣是一種強有力的長效M3受體拮抗劑（用藥32 h后仍有54%CHF5407與M3受體結合），而且CHF5407對M2受體結合的半衰期較短（CHF5407是21 min，噻托溴銨是297 min［17］。目前正在進行一些實驗研究CHF5407的臨床療效，期待其廣泛應用于臨床中。

2.3抗膽堿能藥物的不良反應：吸入用抗膽堿能藥物不易被吸收入血，從而減少了其全身系統的阿托品類的不良反應。大劑量的、臨床廣泛的應用足以證明抗膽堿能藥物的安全性。最常見的不良反應為口腔黏膜的干燥，其次為咽炎、上呼吸道感染、口苦、短暫性過敏反應、頭痛、神經過敏、興奮、眩暈等，大多較輕微。需要特別提出吸入任何抗膽堿能藥物均可能發生反常的支氣管痙攣，其發生率極低（約0.3%），與個人的特異性體質相關。全身性不良反應包括尿儲留、前列腺炎便秘、心動過速和心悸等，較罕見。

3　展 望

抗膽堿能藥物作為一種支氣管擴張劑在臨床上用于COPD及OS的治療，其療效得到臨床認可，但是其仍舊有一些不良反應，從而限制其發揮作用，所以應該開發更有效，不良反應少，患者應用后耐受性好的抗膽堿能藥物。

4　總結與討論

隨著對COPD及OS病理生理機制的進一步了解，越來越多的證據示早期應用抗膽堿能藥物可以延緩COPD的進展，改善COPD患者的生活質量。短效抗膽堿能藥物可以緩解COPD急性發作，幫助患者穩定度過急性期，長效抗膽堿能藥物在穩定維持期發揮重要作用。雖然對于單純OSAS，持續正壓通氣及雙氣道正壓通氣是治療OSAS的一線方案，但是相對于藥物而言患者對呼吸機的耐受性及依從性低，有文獻報道OSAS患者因為應用呼吸機的不適，高達40%的人出現依從性降低而中斷呼吸機的應用［18-19］。OS患者有著COPD和OSAS之間共同的癥狀，因此抗膽堿能藥物以其強大而又相對安全的擴張氣管的作用也可以應用于OS的治療。隨著更多新型抗膽堿能藥物的研發，其在治療COPD及OS中的作用日趨重要，可為COPD及OS 的早期治療提供更多新的治療選擇。

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Clinical Application of Anti-cholinergic Agent on Chronic Obstructive Pulmonary Disease

XU Qing-qing， LI Xiang-yang
（Affiliated Huadong Hospital of Fudan University， Shanghai 200040， China）

Chronic obstructive pulmonary disease is a chronic and progressive inflammatory respiratory disorder with clinical manifestation of airflow limitation that is not fully reversible. Overlap syndrome is a syndrome that COPD and OSAS coexistent in one person. To improve the airflow of the airway is one of the clinical treatment of COPD and OS. Bronchodilators are the most important medications， which can reduce the frequency and severity of exacerbations. Anti-cholinergic agent as an important bronchodilator， is playing a crucial part in the clinical treatment.

Chronic obstructive pulmonary disease； Obstructive sleep apnea syndrome； Overlap syndrome； Anti-cholinergic agent； Clinical treatment

R563.1

A

1671-8194（2015）29-0037-03