DNA結合抑制因子4在腫瘤發生發展中的作用

胡婉麗 趙 嫄（綜述） 張連生*（審校）

（蘭州大學第二醫院血液科，甘肅 蘭州 730030）

DNA結合抑制因子4在腫瘤發生發展中的作用

胡婉麗 趙 嫄（綜述） 張連生*（審校）

（蘭州大學第二醫院血液科，甘肅 蘭州 730030）

DNA結合抑制因子4（Id4）是Id轉錄因子的成員之一，Id4基因的表達受多種調控元件的調控，在正常組織及腫瘤組織中均有表達。Id4蛋白在細胞增殖，細胞分化及細胞凋亡的調控中起著重要的作用，并在腫瘤的發生和發展過程中起著不同的作用。

DNA結合抑制因子4；甲基化；腫瘤

20年前Riechmann等第1次從小鼠體內分離出DNA結合抑制因子4（Id4）基因，并發現該基因在成人的腦、腎臟和睪丸等器官內高度表達[1]。Id4蛋白在細胞增殖，細胞分化及細胞凋亡的調控中起著重要的作用，并在腫瘤的發生和發展過程中起著不同的作用。本文就Id4在腫瘤發生、發展中的作用作一綜述。

1 Id4的概述

Id蛋白是螺旋-環-螺旋（HLH）蛋白的一種。在高等生物中發現了4種Id蛋白：Id1、Id2、Id3和Id4，都可以與堿性HLH蛋白（bHLH）相互作用，來影響特異性蛋白質的表達，并抑制細胞分化。其中Id4是Id轉錄因子的成員之一。Id4基因的核心啟動子區在-269-+10，是Id4基因啟動轉錄所必需。Id4基因啟動子區所含有的CpG島甲基化的異常與腫瘤的發生、發展關系密切。

Id4基因在正常組織及腫瘤組織中均有表達。在正常組織中，高表達于腦、睪丸、甲狀腺等，也表達于胚胎干細胞和淋巴結中[2]。在多種腫瘤細胞中，由異常高表達或啟動子區甲基化的異常導致沉默等，在腫瘤的發生、發展中起著重要作用。Id4在神經系統的多種腫瘤中高表達，如成膠質細胞瘤及成神經管細胞瘤等[3]。在人雌激素受體陽性的乳腺腫瘤中低表達。在啟動子甲基化異常的白血病患者骨髓中不表達。

2 Id4與細胞增殖、分化及細胞凋亡

Id4蛋白具有促進細胞增殖的作用。Id4因子對細胞增殖的調控通過兩條途徑實現：①堿性HLH蛋白途徑：主要通過抑制細胞周期的負調控因子來促進細胞周期的進程。②非堿性HLH蛋白途徑：是堿性HLH轉錄因子的非依賴途徑。非堿性HLH蛋白可直接與Rb蛋白結合。Rb蛋白是一種腫瘤抑制因子，非磷酸狀態的Rb蛋白可與E2F因子形成二聚體來抑制細胞的進程，E2F因子是G1期向S期轉化的細胞檢查點。

Id4蛋白能抑制細胞分化。Id4能通過競爭性結合堿性HLH蛋白E2A形成異二聚體，就可抑制少突膠質細胞祖細胞的分化[4]。Id4蛋白在神經系統的分化過程中起著非常關鍵的作用。Id蛋白還可與OLIG蛋白、E2A蛋白作用，減少神經祖細胞生成少突膠質細胞，促進生成星狀細胞。

Id4能增加腫瘤細胞的凋亡。在急性白血病的小鼠模型中，Id4蛋白誘導白血病細胞的凋亡增多；Id4的過度表達還能誘導星形膠質細胞的聚集和凋亡。

3 Id4與腫瘤

3.1 Id4在腫瘤中的作用：Id4參與正常組織的細胞增殖與分化的調控。但Id4在不同的腫瘤組織中有不同的表達，并發揮不同的作用。有研究顯示Id4基因的甲基化與腫瘤的轉移、復發預后有密切關聯。Id4與靶蛋白的性質及功能還有下游靶基因相關，可以是促癌基因也可能是抑癌基因。

Id4功能失調和致癌的關鍵原因之一是Id4的染色體易位和擴增。此外，Id4能與堿性HLH蛋白相結合，抑制了堿性HLH蛋白與DNA的結合，來促進細胞的增殖周期進程[5]。Yuen等[6]認為前列腺癌中Id4蛋白的表達增多能促進前列腺癌向遠處的轉移，故是一種預后不良的標志。在胃癌中Id4由于啟動子甲基化的作用，表達也下降了[7]。在淋巴瘤中，Id4基因甲基化導致了基因功能的喪失，說明Id4可能在淋巴瘤中是一個抑癌基因[8]。

3.2 Id4基因的甲基化：有研究證實，Id4基因的啟動子區含CpG島，所以Id4的甲基化使mRNA及蛋白表達沉默。正常情況下，大多數CpG島呈非甲基化狀態，但腫瘤組織中腫瘤抑制基因和DNA修復基因的CpG島呈現高表達甲基化狀態。但也有研究表明，呈高表達甲基化狀態的Id4基因在腫瘤的進展過程中起負性調控作用。

Noetzel等[9]研究表明Id4基因的甲基化與Id4基因蛋白也存在一定的關系。在對兒童白血病的一系列研究中發現了Id4基因啟動子區的高甲基化狀態使Id4蛋白表達缺失[10]。Id4基因的異常甲基化狀態在血液系統惡性腫瘤的研究表明，它可能作為一種抑癌基因發揮作用。

4 結語與展望

目前對于Id4基因的作用機制僅有初步的了解，其調控機制還有待下一步的研究。Id4是一種有前景的抗腫瘤治療作用點，相信隨著研究的深入和技術的提高，相信對Id4作用靶點的研究會給腫瘤患者帶來福音。

[1]Riechmann V,van Cruchen I,Sablitzky F.The expression pattern of Id4,a novel dominant negative helix-loop-helix protein,is distinct from Id1,Id2 and Id3[J].Nucleic Acids Res,1994,22(5):749.

[2]盧學春,樓方定,朱宏麗,等.ID4基因表達譜的生物信息學分析[J].軍醫進修學院學報,2007,28(2).

[3]Liang Y,Bollen AW,Nicholan MK,et al.Id4 and FABP7 are preferentially expressed in cells with astrocytic features in oligodendrogliomas and oligoastrocytomas BMC[J].Clin Pathol,2005, 5(1):6.

[4]Marin-Husstege M,He Y,Li J,et al.Multiple roles of Id4 in developmental myelination:predicted outcomes and unexpected findings [J].Glia,2006,54(4):285.

[5]Wu Q,Hoffmann MJ,Hartmann FH,et al.Amplification and overexpression of the ID4 gene at 6p22.3 in bladder cancer[J].Mol Cancer,2005,4(1):16-26.

[6]Yuen HF,Chua CW,Chan YP,et al.Id proteins expression in prostate cancer:high -level expression of Id4 in primary prostate cancer is associated with development of metastases[J].Mod Pathol,2006, 19(7):931-941.

[7]Torres V A,Tapia J c,Rodriguez D A,et al.Ecadhefin is required for caveolin-1-mediated down-regulation of the inhibition tor of apoptosis protein survivin via reduced beta-catenin Lef-dependent transcription[J].Mol cell B.ol,2007,27(21):7703-7717.

[8]Hagiwara K,Nagai H,Li Y,et al.Frequent DNA methylation but not mutation of the ID4 gene in malignant lymphoma[J].J Clin Exp Hematopathol,2007,47(1):15-18.

[9]Noetzel E,Veeck J,Niederacher D,et al.Promoter methylationassociated loss of ID4 expression is a marker of tumor recurrence in human breast cancer[J].BMC Cancer,2008,8(5):154-165.

[10]胡洪波,胡群,劉愛國,等.白血病ID4基因核心啟動子區甲基化及其表達[J].腫瘤,2005,4(1):16-26.

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1671-8194（2015）02-0050-02

*通訊作者