亞臨床甲減和甲狀腺過氧化物酶抗體與GDM的關(guān)系

楊 帥， 陶 俊，范建霞，錢 衛(wèi)，許詩珺，施浩帆，

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬國際和平婦幼保健院婦產(chǎn)科，上海200030)

亞臨床甲減和甲狀腺過氧化物酶抗體與GDM的關(guān)系

楊 帥， 陶 俊，范建霞，錢 衛(wèi)，許詩珺，施浩帆，

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬國際和平婦幼保健院婦產(chǎn)科，上海200030)

目的 評估在妊娠期糖尿病(GDM)高危人群中，亞臨床甲減(SCH)和甲狀腺過氧化物酶抗體(TPO-Ab)與GDM是否具有關(guān)聯(lián)性。方法 納入對象空腹血糖水平均≥4.4 mmol/L，檢測其妊娠早期血清樣本促甲狀腺激素(TSH)、游離甲狀腺素(FT4)、TPO-Ab、空腹及1h、2h血糖水平。Pearson’sχ2檢驗和Studentt/ANOVA檢驗分別用來進行計數(shù)資料和計量資料的比較，二元Logistic回歸用于評估SCH和TPO-Ab與GDM的關(guān)系。結(jié)果 TSH水平升高，TPO-Ab (-) (OR=1.166,95%CI:0.666～2.043)或TSH水平正常，TPO-Ab (+)(OR=0.617, 95%CI:0.344～1.108)并不增加GDM的發(fā)生風(fēng)險；同樣，TSH水平升高且TPO-Ab (+)(OR=2.030, 95%CI:0.825～4.995)也未增加GDM的發(fā)生風(fēng)險。結(jié)論 在GDM高危人群中，妊娠早期SCH和/或TPO-Ab (+)并未增加GDM的發(fā)生風(fēng)險。

亞臨床甲減；甲狀腺過氧化物酶抗體；妊娠期糖尿病；關(guān)聯(lián)性

甲狀腺疾病和妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus, GDM)是妊娠婦女中常見的臨床內(nèi)分泌疾病。早有報道顯示，同一個體內(nèi)甲狀腺疾病與糖尿病可相互影響，具有一定的關(guān)聯(lián)性。亞臨床甲減(subclinical hypothyroidism, SCH)在臨床中相對更加常見，且常伴隨甲狀腺抗體陽性。SCH定義為促甲狀腺激素(thyroid-stimulating hormone, TSH)水平升高而游離甲狀腺素(free thyroxine,FT4)水平正常，其被認為是糖脂代謝紊亂的危險因素[1-2]。研究顯示，妊娠期SCH(伴或不伴抗體陽性)可增加GDM的發(fā)生風(fēng)險[2-3]。此外，在患GDM的孕婦人群中，甲狀腺過氧化物酶抗體(thyroid peroxidase antibody, TPO-Ab)的陽性率也增高[4]。雖有希臘研究支持TSH水平升高伴甲狀腺抗體陽性增加GDM的發(fā)生風(fēng)險[5]，但因種族及地域等的差異，在我國本地區(qū)，TSH循環(huán)水平升高伴或不伴TPO-Ab陽性是否也同樣增加GDM的發(fā)生風(fēng)險卻知之甚少。然而，孕期GDM及甲狀腺功能異常均可造成不良妊娠結(jié)局[6]，因此，研究SCH和/或TPO-Ab陽性與GDM的關(guān)系極為必要，有助于提高對孕期甲狀腺功能篩查的認識和關(guān)注。本研究旨在評估在我國本地區(qū)GDM高危人群中，SCH和TPO-Ab與GDM的發(fā)生是否存在關(guān)聯(lián)性。

1 材料與方法

1.1 研究對象

選擇2012年1月1日至6月31日在上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬國際和平婦幼保健院建卡的9～12周孕婦資料進行回顧性分析，所有孕婦均在本院進行常規(guī)產(chǎn)檢。納入標準：①中國漢族婦女；②居住在碘充足地區(qū)；③單胎妊娠；④空腹血糖水平均≥4.4 mmol/L且在妊娠24～28周行75g糖耐量試驗(oral glucose tolerance test, OGTT)；⑤在本院分娩。排除標準：①妊娠前糖尿病或首次產(chǎn)檢時確診的糖尿病；②妊娠期臨床或亞臨床甲亢；③臨床甲減；④有甲狀腺疾病史；⑤可見或可觸及的甲狀腺腫；⑥孕前服用可影響甲狀腺功能的激素藥物；⑦孕前或孕期高血壓疾病；⑧妊娠劇吐；⑨有自身免疫性疾病史。成功收集1 361例血清樣本，排除孕前患臨床或亞臨床甲亢者101例，29例雙胎妊娠，15例病史資料不全者，6例患孕前糖尿病，3例有甲狀腺疾病史者，3例國外孕婦，1例孕前高血壓疾病患者及1例臨床甲減患者，最終將1 202例孕婦納入本研究。本研究方案經(jīng)上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬國際和平婦幼保健院倫理委員會批準，每名研究對象均被告知研究方案并簽署知情同意書。

1.2 妊娠期甲狀腺功能檢測

收集妊娠早期孕婦靜脈血10mL并離心，使用雅培ARCHITECT i2000檢測試劑對樣本進行檢測，采用化學(xué)發(fā)光免疫分析法測定血清TSH、FT4及TPO-Ab水平，批內(nèi)及批間差分別低于：TSH:1.60%，3.59%；FT:41.90%，4.01%；TPO-Ab均為10%。甲狀腺功能參考值范圍采用本課題組在2012年建立的雅培試劑妊娠早期參考值范圍[7]：TSH:0.03～3.60IU/mL, FT4:11.49～18.84pmol/L。TPO-Ab水平≥5.61 IU/mL定義為TPO-Ab陽性。TSH和FT4水平均在正常參考值范圍內(nèi)為甲狀腺功能正常，TSH升高且FT4水平在正常參考值范圍定義為SCH。

1.3 妊娠期糖尿病

GDM定義為妊娠前糖代謝正常，妊娠期才出現(xiàn)的糖尿病[8]，其診斷標準為75gOGTT試驗。在妊娠24～28周時，若孕婦空腹血糖≥4.4 mmol/L均進行75gOGTT診斷試驗。空腹8h后，抽取靜脈血分別檢測空腹、口服75g葡萄糖后1h和2h血糖水平，檢測方法為己糖激酶法，批內(nèi)和批間差異分別低于5%和10%。GDM診斷標準參考2011年美國糖尿病協(xié)會(American Diabetes Association, ADA)制定的最新標準[8]：空腹及服糖后1h、2h的血糖值分別為5.1mmol/L、10.0 mmol/L及8.5 mmol/L，任何一點血糖值達到或超過上述標準即診斷為GDM。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SAS 9.2軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析，Pearson’sχ2檢驗和Studentt/ANOVA檢驗分別用來進行計數(shù)資料和計量資料的比較，當(dāng)為非正態(tài)分布資料時使用非參數(shù)Wilcoxon秩和檢驗對兩組進行比較。二元Logistic回歸用于評估SCH和TPO-Ab與GDM的關(guān)系，以P<0.05認為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 孕婦臨床資料

同時對1 202例孕婦血清進行TSH、FT4及TPO-Ab水平檢測，其中1 093例(90.9%)TSH水平在正常范圍內(nèi)，為甲狀腺功能正常組；109例(9.1%)TSH水平高于3.60 IU/mL且FT4水平在正常范圍內(nèi)為SCH組；1 063例(88.4%)TPO-Ab水平低于5.61 IU/mL為TPO-Ab陰性組；高于5.61IU/mL的139例(11.6%)則為TPO-Ab陽性組。SCH組與甲狀腺功能正常組及TPO-Ab陽性組與TPO-Ab陰性組分別進行比較，兩兩之間在母親年齡、身高、體重、身體質(zhì)量指數(shù)(body weight index，BMI)及GDM的發(fā)生率上差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)，見表1。

2.2 甲狀腺過氧化物酶抗體與妊娠期糖尿病相關(guān)性

SCH組、甲狀腺功能正常組、TPO-Ab陽性組及TPO-Ab陰性組中，GDM的發(fā)生率分別為22.02%，17.29%，15.11% 和18.06%，且SCH組與甲狀腺功能正常組之間及TPO-Ab陽性組與TPO-Ab陰性組之間在GDM的發(fā)生率上差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2值分別為1.5186、0.7358，均P>0.05)，見附圖。

為進一步分析血液中TSH和/或TPO-Ab循環(huán)水平是否增加GDM的發(fā)生風(fēng)險，引入Logistic回歸模型。當(dāng)調(diào)整母親年齡、BMI后，僅TSH水平升高(OR=1.166, 95%CI:0.666～2.043)或僅TPO-Ab陽性(OR=0.617, 95%CI:0.344～1.108)均未增加GDM的發(fā)生風(fēng)險，且TSH水平升高合并TPO-Ab陽性(OR=2.030 ,95%CI:0.825～4.995)同樣未增加GDM的發(fā)生風(fēng)險，見表2。

附圖 各組GDM的發(fā)生率

Fig. The incidence of GDM of different groups

表2 TSH及TPO-Ab水平與GDM的關(guān)系[n(%)]

Table 2 Associations among TSH level,TPO-Ab and GDM[n(%)]

3 討論

3.1 妊娠期糖尿病與甲狀腺功能異常

本研究得出在妊娠早期GDM高危人群中，SCH和/或TPO-Ab陽性均未增加GDM發(fā)生風(fēng)險的結(jié)論。SCH組與甲狀腺功能正常組(P=0.2359)之間及TPO-Ab陽性組與TPO-Ab陰性組(P=0.4782)之間在GDM的發(fā)生率上差異無統(tǒng)計學(xué)意義;其次，當(dāng)調(diào)整母親年齡及BMI(對SCH及GDM的發(fā)生均可造成影響)后，僅TSH水平升高(P=0.5915)或僅TPO-Ab陽性(P=0.1061)均未增加GDM的發(fā)生風(fēng)險，且TSH水平升高合并TPO-Ab陽性(P=0.1232)同樣未增加GDM的發(fā)生風(fēng)險。

3.2 妊娠期糖尿病與甲狀腺功能異常的關(guān)系

有研究支持SCH和/或TPO-Ab陽性不增加GDM發(fā)生風(fēng)險的結(jié)論。在一項納入600例妊娠婦女的隊列中，TPO-Ab陽性組中GDM的發(fā)生率為8.1%，TPO-Ab陰性組GDM的發(fā)生率為6.8%，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義[9]。Cleary-Goldman 等[10]對10 000例妊娠婦女進行研究發(fā)現(xiàn)，SCH與GDM的發(fā)生無相關(guān)性。M?nnist? 等[3]的前瞻性研究同樣支持本結(jié)論，發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能異常且TPO-Ab陽性不增加GDM的發(fā)生風(fēng)險。同樣，其他研究也發(fā)現(xiàn)甲減對GDM的發(fā)生并未產(chǎn)生影響[11]。

相反，早期也有研究支持SCH和/或TPO-Ab陽性增加GDM發(fā)生風(fēng)險的結(jié)論。如甲狀腺抗體陽性且患產(chǎn)后甲狀腺炎的婦女可出現(xiàn)糖耐量受損，導(dǎo)致空腹胰島素水平升高。患有Ⅰ型糖尿病且TPO-Ab陽性妊娠婦女在妊娠中、晚期，糖化血紅蛋白及對胰島素的需求均升高，提示胰島素抵抗或不足。在一項近25 000例妊娠婦女的大型隊列中[2]，發(fā)現(xiàn)隨TSH水平的升高，GDM的發(fā)生率也隨之升高，支持SCH與GDM的發(fā)生具有相關(guān)性的結(jié)論。由于各研究分布于世界各地，種族、地域、遺傳及環(huán)境等因素的不同有望解釋各研究結(jié)論的不一致性。

本研究的優(yōu)勢在于排除了妊娠前患甲狀腺疾病、糖尿病及高血壓的患者，還排除了多胎妊娠，以上均被認為是GDM的獨立預(yù)測因素[9]。此外，納入對象均為中國漢族婦女，且均居住在碘充足地區(qū)。由于血清甲狀腺功能指標在不同種族或地區(qū)存在差異，本研究采用本課題組2012年制定的妊娠期特異甲狀腺功能參考值范圍[7]，有利于對甲狀腺激素水平的正確解釋及甲狀腺疾病的準確分類。

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[專業(yè)責(zé)任編輯：李雪蘭]

Relationship between subclinical hypothyroidism or thyroid peroxidase antibody and gestational diabetes mellitus

YANG Shuai, TAO Jun, FAN Jian-xia, QIAN Wei, XU Shi-jun, SHI Hao-fan

(DepartmentofObstetricsandGynecology,InternationalPeaceMaternityandChildHealthHospital,ShanghaiJiaotongUniversitySchoolofMedicine,Shanghai200030,China)

Objective To estimate if there is relationship between subclinical hypothyroidism (SCH) or thyroid peroxidase antibody (TPO-Ab) positivity and gestational diabetes mellitus (GDM) in pregnant women at high risk of diabetes. Methods Maternal serum samples in the first trimester of pregnancy were tested for thyroid-stimulating hormone (TSH), free thyroxine (FT4), TPO-Ab, fasting, 1h and 2h glucose from women whose fasting plasma glucose≥4.4 mmol/L. Pearson’sχ2test and Studentt/ANOVA test were performed to estimate univariate associations of categorical variables and continuous ones, respectively. Binary logistic regression analysis was also incorporated to assess the relationship among SCH, TPO-Ab and GDM. Results Neither the solitary elevation of TSH in TPO-Ab (-) subjects (OR=1.166, 95%CI: 0.666-2.043) or TPO-Ab (+) in euthyroid women (OR=0.617,95%CI:0.344-1.108) nor a combination of elevated TSH and TPO-Ab (+) (OR=2.030,95%CI: 0.825-4.995) was associated with an increased risk of GDM during early pregnancy after adjustment for confounders. Conclusion SCH and/or TPO-Ab positivity in early pregnancy may not detrimentally affect gestational diabetes in pregnant women at high risk of GDM.

subclinical hypothyroidism (SCH); thyroid peroxidase antibody (TPO-Ab); gestational diabetes mellitus (GDM); correlation

2014-10-07

上海市科委醫(yī)學(xué)引導(dǎo)類資助項目(No.134119a1100)

楊 帥(1988-)，女，在讀碩士研究生，主要從事產(chǎn)科內(nèi)分泌的研究。

范建霞，主任醫(yī)師。

10.3969/j.issn.1673-5293.2015.01.014

R714.2

A

1673-5293(2015)01-0035-03