谷氨酰胺治療對(duì)窒息足月新生兒腸黏膜屏障功能的影響

馬杏娟

(余姚市第二人民醫(yī)院兒科，浙江 余姚315400)

谷氨酰胺治療對(duì)窒息足月新生兒腸黏膜屏障功能的影響

馬杏娟

(余姚市第二人民醫(yī)院兒科，浙江 余姚315400)

目的 探討輕度窒息足月新生兒腸黏膜屏障功能改變及應(yīng)用谷氨酰胺(Gin)治療對(duì)其腸屏障功能的影響。方法 選取2012年6月至2013年12月期間在余姚市第二人民醫(yī)院出生并診斷為輕度窒息的足月新生兒55例，同時(shí)選取同期分娩的30例健康足月新生兒為健康對(duì)照組。其中健康對(duì)照組新生兒進(jìn)行正常喂養(yǎng)。55例輕度窒息患兒根據(jù)是否采用谷氨酰胺治療分為兩組：窒息對(duì)照組28例，采用常規(guī)對(duì)癥支持治療；窒息研究組27例，在對(duì)癥支持治療基礎(chǔ)上，加用復(fù)方谷氨酰胺顆粒口服，0.3g·kg-1·d-1，分3次口服，療程1周。所有入組新生兒喂養(yǎng)均優(yōu)先母乳喂養(yǎng)，不能母乳喂養(yǎng)者采用人工配方乳喂養(yǎng)。觀察治療前(第1d)及治療后(第3d、第7d)二胺氧化酶(DAO)、D-乳酸及超氧化物歧化酶(SOD)水平。結(jié)果 窒息對(duì)照組及窒息研究組第1d DAO及D-乳酸水平均顯著高于健康對(duì)照組(tDAO值分別為10.117、10.817;tD-乳酸值分別為9.554、16.248，均P<0.05)，SOD顯著低于健康對(duì)照組(tSOD值分別為13.104、12.446，均P<0.05)。第7d時(shí)，窒息對(duì)照組DAO、D-乳酸及SOD與健康對(duì)照組比較，3項(xiàng)指標(biāo)均有顯著差異(t值分別為10.030、9.811、10.800，均P<0.05)；窒息研究組DAO、D-乳酸及SOD與健康對(duì)照組比較，均無(wú)顯著差異(均P>0.05)。結(jié)論 輕度窒息足月兒腸屏障功能發(fā)生改變，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，加服谷氨酰胺，可通過多種作用機(jī)制促進(jìn)其腸黏膜屏障功能的恢復(fù)。

谷氨酰胺；輕度窒息；足月新生兒；腸黏膜屏障功能

生理狀態(tài)下，胃腸道循環(huán)血量占全身供血的30%左右，新生兒窒息導(dǎo)致機(jī)體缺氧時(shí)，機(jī)體為了保證心、腦及腎等重要臟器的血供，全身血流重新分布，使胃腸道血供明顯降低，而新生兒腸道屏障功能不健全，通透性強(qiáng)，當(dāng)其處于缺血缺氧狀態(tài)，可導(dǎo)致腸上皮細(xì)胞腫脹、缺血、壞死，導(dǎo)致胃腸黏膜屏障損傷[1]。谷氨酰胺可通過多種作用機(jī)制發(fā)揮對(duì)胃腸道黏膜的保護(hù)作用，越來(lái)越多的研究表明，谷氨酰胺可改善免疫，維持腸道功能[2]。本文旨在觀察谷氨酰胺治療窒息足月新生兒對(duì)其腸道黏膜屏障功能的影響，并探討其作用機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

2012年6月至2013年12月期間，選取55例在余姚市第二人民醫(yī)院分娩并于出生后24h內(nèi)診斷為輕度窒息的新生兒，新生兒輕度窒息診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]：①皮膚青紫；②呼吸不規(guī)律或淺表；③肌張力或肌反射正常；④喉反射存在。按計(jì)算機(jī)產(chǎn)生的隨機(jī)數(shù)字將55例窒息兒隨機(jī)分為兩組，窒息研究組(n=27)與窒息對(duì)照組(n=28)。選取同期在我院分娩的健康新生兒30例為健康對(duì)照組。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有先天性胃腸道疾病；②心、腦及腎等重要臟器畸形；③先天性免疫及代謝系統(tǒng)疾病；④嚴(yán)重感染或嚴(yán)重出血。

1.2 治療方法

①健康對(duì)照組：正常喂養(yǎng)；②窒息對(duì)照組：采用對(duì)癥支持治療，具體包括：積極治療原發(fā)病，保護(hù)重要臟器功能，合理選擇抗生素控制感染，改善循環(huán)，營(yíng)養(yǎng)支持；③窒息研究組：在對(duì)癥支持治療基礎(chǔ)上，加用復(fù)方谷氨酰胺顆粒(國(guó)藥準(zhǔn)字：H20030947)口服，0.3g·kg-1·d-1，分3次口服，療程1周。所有入組新生兒喂養(yǎng)均優(yōu)先母乳喂養(yǎng)，不能母乳喂養(yǎng)者采用人工配方乳喂養(yǎng)。

1.3 觀察指標(biāo)

治療前(第1d)及治療后(第3d、第7d)分別測(cè)定二胺氧化酶(DAO)、D-乳酸及超氧化物歧化酶(SOD)水平，采用DAO測(cè)試盒檢測(cè)DAO、采用總超氧化物歧化酶測(cè)試盒測(cè)定SOD，上述兩種試劑盒均由南京建成生物工程研究所提供，采用D-乳酸測(cè)試盒(成都博世生物技術(shù))檢測(cè)D-乳酸，所有操作均嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書進(jìn)行。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，多個(gè)樣本兩兩比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分比表示，采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組新生兒基線資料比較

3組新生兒胎齡、出生體質(zhì)量、分娩方式均無(wú)顯著差異(均P>0.05)，窒息研究組與窒息對(duì)照組Apgar評(píng)分均低于健康對(duì)照組(t值分別為14.032、14.933，均P<0.05)，見表1。

2.2 各組新生兒不同時(shí)間血二胺氧化酶、D-乳酸及超氧化物歧化酶比較

窒息研究組與窒息對(duì)照組第1d時(shí)DAO、D-乳酸及SOD水平與健康對(duì)照組比較，具有顯著差異(tDAO值分別為10.117、10.817;tD-乳酸值分別為9.554、16.248；tSOD值分別為13.104、12.446，均P<0.05)。在治療3d、7d時(shí)，窒息對(duì)照組DAO、D-乳酸及SOD水平與第1d比較無(wú)顯著變化(P>0.05)。第7d時(shí)，窒息對(duì)照組DAO、D-乳酸及SOD與健康對(duì)照組比較，3項(xiàng)指標(biāo)均有顯著差異(t值分別為10.030、9.811、10.800，均P<0.05)；窒息研究組DAO、D-乳酸及SOD與健康對(duì)照組比較，均無(wú)顯著差異(均P>0.05)。見表2。

注：與健康對(duì)照組比較，*P<0.05；與健康對(duì)照組比較，**P>0.05。

3 討論

3.1 二胺氧化酶與腸黏膜屏障關(guān)系

腸黏膜屏障包括化學(xué)屏障、機(jī)械屏障及微生物屏障等，生理情況下，毒素及致病微生物等腸腔內(nèi)有害物質(zhì)均可被這些屏障有效阻止，保證機(jī)體的健康，當(dāng)腸黏膜屏障損傷時(shí)，腸道通透性增加，易導(dǎo)致腸道感染，嚴(yán)重者可致全身炎癥反應(yīng)(SIRS)或多臟器功能衰竭[4]。新生兒腸道黏膜屏障有其獨(dú)特性，易因早產(chǎn)、胎盤早剝、圍產(chǎn)窒息、細(xì)菌感染、貧血及嚴(yán)重缺氧缺血性腦病等多種原因受到損害。其中圍產(chǎn)窒息與腸黏膜屏障損傷之間具有必然的聯(lián)系，而其他高危因素均非腸黏膜損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[5]。因此，本研究中選取窒息足月新生兒作為研究對(duì)象，消除了混雜因素，揭示窒息足月新生兒腸黏膜的改變。

目前，腸道黏膜屏障損傷的實(shí)驗(yàn)室檢查有許多方法，但既簡(jiǎn)單又實(shí)用的方法主要有DAO、D-乳酸。DAO廣泛存在于哺乳動(dòng)物黏膜或絨毛上層中，其活性與黏膜細(xì)胞內(nèi)核酸及蛋白質(zhì)的合成密切相關(guān)，健康人群中血DAO含量極微，腸黏膜損傷時(shí)可大量釋放入血。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，新西蘭兔缺血1h血DAO水平即顯著升高，且持續(xù)至缺血后6h[6]。報(bào)道顯示，急性腸系膜缺血時(shí)，血DAO水平升高，瓜氨酸水平降低。大量研究均證實(shí)，DAO活性對(duì)腸黏膜早期缺血具有較高的臨床診斷價(jià)值，可作為判斷腸黏膜屏障功能損傷的敏感指標(biāo)[7]。

3.2 D-乳酸與腸黏膜屏障關(guān)系

D-乳酸是腸道絕大多數(shù)細(xì)菌代謝的產(chǎn)物，哺乳動(dòng)物的正常組織不能產(chǎn)生也不能代謝D-乳酸，因此，健康人群血中D-乳酸含量甚微。在創(chuàng)傷、休克及多種腸道疾病時(shí)，腸道內(nèi)細(xì)菌可產(chǎn)生大量D-乳酸，而腸黏膜損傷時(shí)，D-乳酸大量釋放入血。國(guó)內(nèi)學(xué)者制作腸缺血大鼠模型，在缺血后45min時(shí)發(fā)現(xiàn)血D-乳酸升高，再灌注2h時(shí)其水平達(dá)高峰[8]。國(guó)外學(xué)者研究也表明，腸缺血2h時(shí)血D-乳酸水平即發(fā)生明顯改變[9]。此外，腦脊液中D-乳酸水平可判斷細(xì)菌性腦膜炎，血D-乳酸水平可用于判斷肝硬化腹水程度，而尿D-乳酸水平則可反映腎損害程度。鑒于此，目前，許多學(xué)者將其作為檢測(cè)早期腸缺血的一項(xiàng)指標(biāo)，也將其作為新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎(NEC)的預(yù)的重要預(yù)測(cè)指標(biāo)。

3.3 超氧化物歧化酶與腸黏膜屏障關(guān)系

腸黏膜中黃嘌呤氧化酶含量豐富，在缺血缺氧時(shí)可產(chǎn)生大量線粒體代謝產(chǎn)物即氧自由基，而缺血缺氧使細(xì)胞能量代謝發(fā)生障礙，清除自由基能力減弱。SOD是一種酶性抗氧化劑，可保護(hù)細(xì)胞免受正常代謝產(chǎn)生的氧自由基的損傷。而大量自由基產(chǎn)生時(shí)，可消耗大量SOD，且SOD活性也受到極大的抑制，使自由基清除進(jìn)一步受阻。此外，大量氧自由基與生物膜上大分子物質(zhì)可發(fā)生脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，通過DNA斷裂及蛋白質(zhì)交聯(lián)變性等多種機(jī)制進(jìn)一步破壞細(xì)胞。因此，測(cè)定SOD水平可了解機(jī)體對(duì)氧自由基的清除能力，也可一定程度反映組織損傷。

3.4 谷氨酰胺在新生兒窒息治療中對(duì)其腸屏障功能的影響

對(duì)于新生兒腸黏膜屏障損傷，治療時(shí)應(yīng)積極治療原發(fā)病，在此基礎(chǔ)上，對(duì)腸黏膜屏障進(jìn)行修復(fù)與保護(hù)治療也至關(guān)重要。傳統(tǒng)的治療方法包括應(yīng)用血管活性藥物，胃腸動(dòng)力藥、益生菌、抗生素等。谷氨酰胺是哺乳動(dòng)物血液中主要的游離氨基酸，其在肝、腎及小腸等器官組織的代謝及各器官之間氨基酸的轉(zhuǎn)運(yùn)中均發(fā)揮著重要作用，此外，還可改善機(jī)體代謝，促進(jìn)氮平衡及調(diào)節(jié)免疫。谷氨酰胺是一種條件必需氨基酸，在機(jī)體遭受應(yīng)激時(shí)，可為機(jī)體各組織細(xì)胞提供能量，尤其在缺血-再灌注時(shí)，補(bǔ)充外源性谷氨酰胺對(duì)機(jī)體組織細(xì)胞的修復(fù)至關(guān)重要。谷氨酰胺可促進(jìn)后腸陷窩細(xì)胞增生及更新，保持其超微結(jié)構(gòu)的完整性，防止腸黏膜萎縮。近年來(lái)，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床研究均顯示，谷氨酰胺可降低腸道滲透性及維持腸黏膜上皮細(xì)胞的完整性[10]。本研究結(jié)果顯示，窒息對(duì)照組及窒息研究組第1d DAO及D-乳酸水平均顯著高于健康對(duì)照組，SOD顯著低于健康對(duì)照組，這一結(jié)果提示，窒息新生兒與健康新生兒比較，其腸黏膜屏障功能發(fā)生明顯改變，也提示，血漿中DAO、D-乳酸及SOD三者水平的變化與窒息新生兒腸黏膜屏障功能的改變存在一定關(guān)聯(lián)。本研究結(jié)果還顯示，在治療第3d時(shí)，窒息研究組DAO及D-乳酸下降、SOD升高，第7d時(shí)，窒息研究組DAO及D-乳酸下降、SOD與健康對(duì)照組比較無(wú)顯著差異，而窒息對(duì)照組與健康對(duì)照組及窒息研究組比較，三項(xiàng)指標(biāo)均有顯著差異。這一結(jié)果提示，谷氨酰胺治療窒息足月新生兒，可降低DAO及D-乳酸水平，提高SOD水平，對(duì)改善其腸黏膜屏障功能具有顯著的效果。但針對(duì)新生兒這一特殊群體的限制，本研究納入樣本量較少，對(duì)新生兒中、重度窒息腸黏膜屏障功能的改變及谷氨酰胺的治療效果等均未證實(shí)，仍有待進(jìn)一步研究。

[1]梁夢(mèng)凡,王學(xué)敏,薛瑛,等.谷氨酰胺對(duì)膿毒血癥大鼠腸淋巴液抑制RAW264.7細(xì)胞分泌功能作用的影響[J].上海交通大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版),2012,32(11):1472-1475.

[2]朱翠,蔣宗勇.谷氨酰胺對(duì)早期斷奶仔豬腸黏膜免疫的調(diào)節(jié)作用[J].中國(guó)畜牧獸醫(yī),2011,38(8):10-16.

[3]王裴,趙云,戚華兵,等.泛醇-谷氨酰胺對(duì)燒傷大鼠腸道的影響及其量效關(guān)系[J].中華燒傷雜志,2013,29(4):338-343.

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[6]張旭偉,杭春華.谷氨酰胺對(duì)大鼠腦損傷后腸組織炎性信號(hào)因子表達(dá)的影響[J].中華創(chuàng)傷雜志,2008,24(12):995-998.

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[8]趙永華,楊開敏,賈秀艷,等.含有丙氨酰谷氨酰胺的腸外營(yíng)養(yǎng)對(duì)重型顱腦損傷患者腸黏膜屏障的保護(hù)研究[J].河北醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2014,35(2):136-138.

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[專業(yè)責(zé)任編輯：江 遜]

HER2陽(yáng)性乳腺小腫瘤治療或?qū)l(fā)生變革

來(lái)自《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》(New England Journal of Medicine)的一項(xiàng)最新研究表明，相比于普遍化療，HER2陽(yáng)性乳腺小腫瘤采用低強(qiáng)度化療仍具有良好效果。在單組研究中，406例Ⅰ期乳腺癌患者接受紫杉醇聯(lián)合曲妥珠單抗靶向治療后3年無(wú)病生存率為98.7%。來(lái)自波士頓癌癥研究所的高級(jí)研究員Eric Winer博士指出，在治療小腫瘤(≤3cm)時(shí)，許多臨床醫(yī)生推薦曲妥珠單抗聯(lián)合多藥化療的治療方案，但這可能是有毒的。研究結(jié)果表明，使用曲妥珠單抗可以很好的控制小腫瘤，而且僅是使用一個(gè)化療藥物。在這項(xiàng)非隨機(jī)研究中Opyrchal博士觀察到許多乳腺癌患者為激素受體(HR)陽(yáng)性(除了患者本身HER2陽(yáng)性狀態(tài))，即67%的患者要么是雌激素受體陽(yáng)性,要么是孕激素受體陽(yáng)性。來(lái)自羅斯威爾公立癌癥研究所的Opyrchal醫(yī)學(xué)博士指出，該新數(shù)據(jù)為腫瘤科醫(yī)生提供了較低強(qiáng)度的治療，有臨床療效較好的證據(jù)，增加了他們的信心。

http://www.univadis.cn/medical-news/86/HER23

Effect of Glutamine on intestinal mucosal barrier function of full-term neonatal asphyxia

MA Xing-juan

(PediatricsDepartment,YuyaoSecondPeople’sHospital,ZhejiangYuyao315400，China)

Objective To investigate the intestinal mucosal barrier function changes and the effect of glutamine (Gin) on intestinal mucosal barrier function among full-term neonates with mild asphyxia. Methods The study included 30 healthy term neonates (healthy control group) and 55 full-term neonates born and diagnosed with mild asphyxia (case group) during the period of June 2012 to December 2013 in Yuyao Second People’s Hospital. The healthy control group was fed with normal pattern. The case group was divided into two groups, asphyxia control group with 28 cases accepting conventional symptomatic and supportive treatment, and asphyxia study group with 27 cases. Based on symptomatic and supportive treatment, oral administration of glutamine compound particles, 0.3g·kg-1·d-1, three times, for one week was additionally given to the asphyxia study group. Breastfeeding was the priority feeding for all of the cases, and artificial feeding with milk formula was provided if breastfeeding was impossible. The levels of DAO, D-lactic acid and SOD were observed before and after treatment. Results The levels of DAO and D-lactate at 1d were significantly higher in asphyxia control group and asphyxia study group than in the healthy control group (tDAOvalue was 10.117 and 10.817, respectively；tD-lactatevalue was 9.554 and 16.248, respectively, allP<0.05), but SOD levels were significantly lower (tSODvalue was 13.104 and 12.446, respectively, bothP<0.05). At 7d the levels of DAO, D-lactate and SOD in asphyxia control group were significantly different from those in the healthy control group (tvalue was 10.030, 9.811 and 10.800, respectively;allP<0.05),but those in asphyxia study group were not statistically different (allP>0.05).Conclusion The intestinal barrier function changes in full-term neonates with mild asphyxia. Additional oral administration of Gin based on conventional therapy can promote the recovery of intestinal mucosal barrier function through a variety of mechanisms.

Glutamine (Gin); mild asphyxia; full-term neonates; intestinal mucosal barrier function

2014-07-25

馬杏娟(1972-)，女，副主任醫(yī)師，主要從事兒科疾病的診療工作。

10.3969/j.issn.1673-5293.2015.01.006

R722

A

1673-5293(2015)01-0013-03