壯藥芒果葉活性成分芒果苷藥理研究進展與研究策略展望△

衛(wèi)智權 閻 莉

(廣西中醫(yī)藥大學，廣西 南寧 530001)

芒果葉為漆樹科植物芒果Mangifera indica L 的樹葉，在壯族民間用于咳嗽、小兒疳積、消渴等癥。芒果苷(Mangiferin)是芒果葉中的主要活性成分，是一種天然多酚類化合物。近年來的藥效學研究顯示，芒果苷具有廣泛的藥理效應，涉及抗炎、抗氧化、抗腫瘤、抗病原微生物、調節(jié)代謝、免疫調節(jié)等。

1 藥效學研究概述

較早期進行的初步研究顯示，芒果苷顯著抑制醋酸腹腔注射引起的小鼠急性腹腔炎癥的滲出［1］，明顯減輕二甲苯導致的小鼠耳廓急性炎癥性腫脹［2］。對于脂多糖引起的家兔發(fā)熱癥狀，芒果苷也表現出較好的解熱作用［3］。但是，對于影響更為廣泛的風濕性炎癥、呼吸道慢性炎癥(如支氣管哮喘與慢性阻塞性肺病)，以及代謝綜合征、冠心病血管炎癥等不屬于傳統意義范疇的炎癥，芒果苷藥效學研究資料僅有零星報道［4］。

迄今為止，已有大量關于芒果苷抗氧化活性的研究報道［5，6，7］。芒果苷干預可使鼠N2A 細胞免于1 -甲基-4 -苯基-吡啶鹽誘導的細胞毒性損傷［8］，因此，芒果苷可能是一個可用于治療帕金森病等神經退行性疾病的有用的化合物，在這些疾病中氧化應激扮演了重要的角色。游離羥基基團與酚成分對于芒果苷的抗氧化活性是必需的，而芒果苷拮抗四氯化碳誘導的肝氧化損傷作用也提供了芒果苷可以作為體內氧自由基清除劑的證據［9，10］。在異丙腎上腺素誘發(fā)的大鼠心肌梗死模型中，腹腔注射芒果苷預處理能夠顯著抑制氧化應激狀態(tài)，發(fā)揮心臟保護效應［11］。然而，缺乏芒果苷對最為常見的慢性氧化損傷之影響的藥效學研究資料［12］，因而難以評估在某些與慢性氧化損傷密切關聯的病理情況下(例如脂質、核酸、蛋白的慢性氧化損傷，見于許多退行性疾病)，芒果苷是否仍然具有持續(xù)的抗氧化損傷效果。

關于芒果苷抗腫瘤的研究發(fā)現主要涉及腸癌、肺癌、肝癌、白血病，在體內與體外實驗中均獲得了有價值的實驗結果。一項研究測試了芒果苷對化學致癌物偶氮氧化甲烷誘導的大鼠結腸癌發(fā)生的影響，實驗結果表明，芒果苷干預使大鼠癌前病變的進展受到顯著抑制，腸粘膜中細胞增殖減少［13］。苯并芘可以誘發(fā)實驗動物的肺癌，芒果苷預處理以及在苯并芘誘導后的持續(xù)芒果苷治療顯著減輕了苯并芘的致癌作用［14，15］。芒果苷在體外研究中對肝癌細胞株具有明顯細胞毒性作用，可誘導肝癌細胞凋亡，芒果苷濃度、作用時間與其細胞毒性作用成正比［16］。芒果苷能夠抑制K562 細胞端粒酶活性，并且誘導K562 細胞發(fā)生凋亡［17］。基于以上研究結果，可以認為芒果苷具有成為抗腫瘤的天然藥物的潛質。胃癌、子宮頸癌、乳腺癌、前列腺癌、淋巴瘤等也是常見的惡性腫瘤，但尚未見芒果苷對這些腫瘤的藥效學研究資料，也缺乏芒果苷與現有抗腫瘤藥物協同增效和/或抑制腫瘤耐藥性的研究資料。

早期的體外研究發(fā)現芒果苷能夠抑制單純皰疹病毒［18，19］，稍后的研究顯示芒果苷在體外對艾滋病毒的致細胞突變現象也有抑制作用［20］，這些研究發(fā)現吸引了更多的研究者從事芒果苷抗病原微生物作用的研究。芒果苷對HBV 基因轉染染的人肝癌細胞系2215 細胞HbeAg 的分泌有明顯抑制作用，但對HbsAg 分泌的抑制作用較差［21］;在鴨體內進行的實驗研究發(fā)現，芒果苷有良好的抑制鴨乙型肝炎病毒DNA 的作用，且停藥后不易出現反跳現象［22］。體外抗菌研究表明，一些富含芒果苷的復方制劑，對金黃色葡萄球菌、白色葡萄球菌、奈瑟氏球菌、銅綠假單胞菌、大腸桿菌、福氏桿菌、傷寒桿菌、枯草芽孢桿菌、白色念珠菌均有較好的抑菌作用［23，24］。已經有市售的復方芒果葉制劑用于治療急性支氣管炎并取得較好療效的報道［25］。此外，芒果苷對某些病原寄生蟲也有抑制作用，例如隱孢子蟲等［26，27］。這些研究發(fā)現提示芒果苷可能具有較為廣泛的抗病原微生物作用。然而遺憾的是尚無芒果苷對其它常見病原微生物的抑制作用的詳細報道，也沒有芒果苷與抗病原微生物藥物協同增效或者芒果苷對常見病原微生物的耐藥性的影響的資料。

以代謝綜合征、糖尿病、血脂異常為代表的代謝性疾病及其導致的繼發(fā)疾病，已經成為人類疾病譜的最主要部分之一，芒果苷在此領域的藥效學研究集中于調節(jié)糖、脂代謝紊亂這個最具研究價值的方面。早期的研究表明，富含芒果苷的芒果提取物具有顯著的抗高血糖活性［28，29］。芒果苷不僅顯著降低鏈脲菌素致病糖尿病大鼠的不同時間間隔的空腹血糖水平，并且顯著改善葡萄糖負荷的正常大鼠的口服葡萄糖耐量，芒果苷還顯示了抗血脂異常與抗動脈粥樣硬化形成的良好活性，顯著降低了鏈脲菌素致病糖尿病大鼠的血漿總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇水平并提升了高密度脂蛋白膽固醇水平，且同時降低動脈粥樣硬化形成指數［30］。芒果苷不僅能夠抑制高血糖、抗血脂異常，還表現出了適當的抗炎活性［31］，從而使其恰好符合治療代謝綜合征所需的恢復糖/脂代謝與抗炎活性的要求，對此進行深入研究很有希望獲得令人期待的成果，也許能夠獲得兼具降糖、調脂、抗炎活性的多靶點新型藥物。

從植物來源藥物尋找免疫調節(jié)藥物已經被證明是一個可行的免疫調節(jié)藥物研發(fā)方向，植物多糖免疫調節(jié)藥物可被視為可資借鑒的成功先例［32］。芒果苷的免疫調節(jié)作用已被許多研究證實［20，33，34］。芒果苷能夠拮抗環(huán)磷酰胺引起的淋巴組織萎縮、細胞免疫抑制、抗原特異性IgM 水平低下等免疫抑制效應，使免疫狀態(tài)恢復，并同時拮抗環(huán)磷酰胺導致的淋巴細胞、多形核白細胞、巨噬細胞的脂質過氧化與過氧化氫酶、超氧化物歧化酶活性降低等氧化應激效應［35，36］。然而，對芒果苷的體液免疫調節(jié)作用存在一些相互矛盾的研究結果。一項探討芒果苷對小鼠接種小孢子蟲孢子以后抗體反應的影響的研究顯示，芒果苷不能增加或者抑制特異性IgM 與IgG 抗體的產生［37］。而另一項關于芒果苷拮抗氫化可的松免疫抑制效應的研究則顯示，芒果苷增加小鼠血清溶血素IgM、IgG 抗體的生成［38］。總的來說，芒果苷的細胞免疫調節(jié)作用是確定的，但其體液免疫調節(jié)作用尚不能最終確定，需要更有說服力的研究證據支持。

在上述的藥理效應之外，芒果苷還具有一些令人感興趣的藥理效應，例如，抗輻射損傷［39，40］，保護胃免于非甾體類抗炎藥物的損傷［41］，改善東莨菪堿引起的學習障礙［42］，拮抗氯化鎘引起的細胞毒性效應［43］，神經保護作用［44］。也許還會有更多的芒果苷藥理效應被發(fā)現，但即使僅就目前的研究發(fā)現而言，芒果苷也可以被視為一種作用廣泛的天然藥物。

2 作用機制研究進展

已有的研究資料表明，芒果苷抑制炎癥效應細胞的活化、維持炎癥介質的相對平衡是其抗炎效應的主要機制，包括抑制炎癥細胞趨化效應、調控炎癥相關基因的表達以及炎癥介質的產生、提高細胞抗炎癥損傷能力等［33，45，46］。如果在大鼠小膠質細胞培養(yǎng)液中加入芒果苷，可顯著抑制炎癥介質前列腺素E2 與前列腺素F2α 的產生，環(huán)氧化酶2的合成也受到明顯抑制［47］，提示芒果苷的抗炎效應呈現多靶點的特征。大鼠接受大劑量的異丙腎上腺素注射可誘發(fā)心肌梗死，如果給予芒果苷預處理，則可明顯降低腫瘤壞死因子α 水平，維持溶酶體膜穩(wěn)定而使溶酶體水解酶的活性處于正常水平，減輕心肌細胞損傷［4］，該研究結果提示芒果苷不僅能夠調控炎癥介質的產生，而且提高細胞耐受炎癥損傷的能力。

現有的研究表明芒果苷的抗氧化活性具有不同于其他已知的抗氧化劑的獨特作用機制。芒果苷的鐵絡合活性是其抑制檸檬酸亞鐵誘導的大鼠肝臟線粒體脂質過氧化的主要機制，10μM 的芒果苷即可近乎完全地拮抗50μM 的檸檬酸亞鐵引起的線粒體腫脹與跨膜電位喪失［48］。芒果苷- Fe2 + / Fe3 +絡合物的吸收光譜分析提示，Fe2 +與芒果苷形成的短暫的絡合物、Fe2 +的加速氧化以及更穩(wěn)定的Fe3 + -芒果苷絡合物的形成均未參與芬頓反應以及脂質過氧化的傳播。這些研究結果表明，芒果苷的體外抗氧化活性是與其結合鐵形成絡合物的特性有關的，不能僅僅歸因于其清除自由基的能力［12］。芒果苷可能是可用于細胞內鐵分布異常、鐵過量相關疾病的潛在候選藥物，使得這些發(fā)現具有相當的藥理學意義。

雖然已有不少關于芒果苷抗腫瘤活性的文獻報道，但其作用機制仍不明了。除了抑制腫瘤細胞的端粒酶、誘導腫瘤細胞凋亡之外［16，17］，關于芒果苷抗腫瘤作用機制的研究資料非常少見，因而尚無足夠的證據說明芒果苷的抗腫瘤作用具有其他方面的作用機制。對于芒果苷抗病原微生物的作用機制的研究，情況同樣如此，有關的研究資料非常稀少。一項篩選研究對Gouania obtusifolia、Zizyphus cambodiana(柬埔寨大棗)、Mangifera odorata(香芒果)這3 種植物所含能夠抑制神經氨酸酶活性的成分進行了研究，研究中分離了11 種化合物，其中芒果苷被確定能夠顯著抑制神經氨酸酶活性［49］，這個發(fā)現提示芒果苷在熱門的抗流感病毒藥物研發(fā)中可能具有潛在的研究價值。

芒果苷調節(jié)代謝的作用已經被多項研究證實，對其作用機制的研究也并不少見。一項研究檢測了芒果苷對糖代謝中的幾種代謝酶(蔗糖酶、麥芽糖酶、異麥芽糖酶、α -淀粉酶、醛糖還原酶)的抑制活性，發(fā)現芒果苷以競爭性抑制的方式抑制蔗糖酶、異麥芽糖酶、醛糖還原酶的活性［50］。另外的一項研究評價了芒果苷及其糖苷配基衍生物norathyriol(芒果苷的一種代謝物)調節(jié)過氧化物酶體增殖物激活受體亞型(PPARs)轉化激活的影響，研究結果顯示，norathyriol 抑 制 所 有3 種PPARs 亞 型(PPARγ、PPARα、PPARβ)的活化，與此相反，芒果苷并不抑制任何一種PPARs 亞型的活化［51］，這些研究發(fā)現表明，芒果所含成分及其代謝物能夠影響PPARs 的活化，可藉此以及與此類似的機制發(fā)揮有益健康的作用。

盡管芒果苷的免疫調節(jié)作用早在20 余年前就已經被發(fā)現，然而其作用機制的研究資料仍然較少。有一項研究顯示芒果苷對氧化應激引起的淋巴細胞、中性粒細胞、巨噬細胞的激活具有顯著抑制作用，提示抗氧化作用是芒果苷調節(jié)免疫的機制之一［35］。芒果苷能夠抑制脂多糖誘導的大鼠巨噬細胞誘導型一氧化氮合酶、腫瘤壞死因子α 的基因表達上調，并上調轉化生長因子β 的基因表達，而這些作用都伴隨著超氧陰離子水平的降低［52］。這些研究結果提示，芒果苷的免疫調節(jié)作用與其抗氧化作用密切相關，并且與其調節(jié)某些免疫因子的基因表達有關，因而芒果苷在諸如癌癥、自身免疫性疾病等的防治領域具有潛在的應用價值。

3 研究策略展望

迄今為止，雖然歷經數十年的研究，盡管芒果苷已被視為具有廣泛藥理活性的化合物，但芒果苷藥效學研究仍然面臨許多困惑。基于對現有的芒果苷研究資料的理解，芒果苷藥效學研究在研究策略層面的一些關鍵性問題也許需要加以特別關注。

最可能被大多數研究者關注的問題是芒果苷的作用機制問題。我們在很大程度上缺乏對芒果苷作用機制的了解，因而也就很難實現以直接的和現代化的實驗手段檢測其有效性，這些手段包括常常用于指導藥效學研究的細胞測試方法和生化測試方法。正是因為如此，芒果苷藥效學研究呈現出某種散亂的趨勢。芒果苷似乎具備很多方面的作用，但在各主要研究領域缺乏實際的比較優(yōu)勢。這個情況使得芒果苷藥效研究長期徘徊于藥效觀察階段，對其作用機制的認識與理解存在巨大的空白區(qū)域，因而幾乎無法為其結構改造、劑型改良等關鍵性研究提供研究指導依據。應當選用合適的研究手段闡明芒果苷的作用機制，從而確定其有效性與不良反應的緣由，以期提高其有效性并且減少其不良反應［53］。如果不能解決作用機制問題，芒果苷作為一個有潛在價值的先導化合物的情況將長期存在。

建立芒果苷藥效實驗的基本方法也是應當受到高度重視的問題。統一標準的實驗研究方法和規(guī)范的藥物有效性評價手段是芒果苷藥效研究及藥物質量保障的核心環(huán)節(jié)［54］。重要的是盡可能以現行的藥物篩選與評判的國際標準來研究、評價芒果苷，真正地將它們作為一種常規(guī)藥物來看待。因此，量效關系、時效關系等藥物基本數據應當在研究中得到體現，缺乏這些數據則不能構成一種成功的藥物。

作為現代科學在藥效學研究領域的革命性進展，應當把系統生物學思想與技術引入芒果苷藥效研究。芒果苷進入動物或者人體發(fā)揮作用，必然會引起從遺傳信息到整體功能實現中的分子、細胞、組織、器官、整體等多個層面的結構與功能改變。調節(jié)這些層面的結構與功能的物質基礎是基因，直接作用的載體是蛋白質，而最終結果的反映則是代謝物。因此，基于基因組學、蛋白質組學、代謝物組學的研究思想與方法，是探討芒果苷多靶點藥理效應的有效手段［55］。系統生物學技術的應用，除了能夠較全面地提供芒果苷復雜的藥效作用物質基礎的大量信息，同時還能提供量效關系信息。比較不同劑量、劑型芒果苷的系統生物學指標藥效圖譜，即可確定最佳劑量與最佳劑型，對于芒果苷藥效研究具有重要的積極意義。

在使用整體相關的測試方法指導芒果苷藥效研究的同時，由于整體實驗成本較高，而且不易實施系統性、特征性、重現性的原則，因此最好是根據已知的機制或者藥理效應建立以細胞或生化測試為基礎的實驗方法。然而，研究者必須認識到整體藥理效應的確定為細胞水平甚至生化水平的研究方法提供了重要的選擇依據與線索。

4 結 語

理論和實踐證明，天然產物仍然是新藥研發(fā)的最好來源。芒果苷來源豐富，大量的研究表明芒果苷具有多方面藥理活性，因而以芒果苷為先導化合物進行開發(fā)有望獲得治療多種疾病的新型藥物。以芒果苷的天然結構活性為基礎，以系統的活性研究為指導，總結結構與活性(毒性)的相關性，作為設計新藥目標化合物的基礎，應當是芒果苷藥效研究的主要策略與方法。

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