青春期功血治療方法及療效影響因素新進展

鄭小敏 陳靜平

青春期功血治療方法及療效影響因素新進展

鄭小敏 陳靜平

功能失調性子宮出血(dysfunctional uterine bleeding, DUB)是由下丘腦-垂體-卵巢軸功能失調引起的異常子宮出血。按發病機制可分為無排卵性功血和排卵性功血, 前者占70%～80%,多見于青春期和絕經過渡期婦女, 后者占20%～30%, 多見于育齡期婦女［1］。青春期功血常見于13～18歲, 在青少年中大部分DUB是由于排卵障礙引起, 青春期功血的治療方法有多種方法, 甚至多種方法聯合治療以期達到滿意的治療效果。本文就DUB治療方法及影響療效的因素方面的進展進行總結和分析, 以期為臨床DUB的診治和預防提供閱讀資料。

1 青春期功血的發病機制

青春期功血與子宮內膜出血的自限性機制缺陷有關, 如子宮內膜組織脆性增加, 雌激素刺激內膜致內膜腺體持續增生, 間質缺乏孕激素作用, 內膜組織脆弱出現自發破潰出血；其次, 子宮內膜脫落不全, 無排卵功血患者體內雌激素波動致子宮內膜不能同步、完全脫落, 表現為不規則、不完整脫落。此外, 血管結構與功能異常也參與功血的發生, 子宮動脈尤其小動脈螺旋化缺乏, 收縮乏力引起出血時間長, 流血量多,由于無排卵性功血失去正常周期和出血自限性, 表現為出血間隔長短不一、出血量多少不一、多者出血量較大, 導致患者發生嚴重的貧血, 嚴重者需住院治療［2］。青春期女性初潮后需要1.5～6年(平均4.2年)建立穩定的月經周期性調控機制。由于該時期下丘腦-垂體-卵巢軸尚未成熟, 卵泡刺激素(FSH)呈持續低水平, 表現為有卵泡生長, 由于缺乏FSH,同時部分患者合并內源性雌激素分泌不足, 導致初級卵泡不能發育為成熟卵泡, 這些不成熟的卵泡合成、分泌的雌激素量不足, 不能達到促使黃體生成激素(LH)高峰(排卵必需)釋放的閾值, 導致無排卵。無排卵可導致子宮內膜受單純雌激素的影響, 達到或超過雌激素內膜出血閾值, 而無孕激素對抗, 從而發生雌激素突破性出血(breakthrough bleeding)。

如上文所述, 無排卵性功血與子宮內膜出血的自限性機制缺陷有關：包括子宮內膜組織脆性增加、子宮內膜脫落不全、血管結構與功能異常等。其病理特點是：無排卵致孕激素缺乏, 雌激素絕對或相對不足。因此, 青春期功血臨床上癥狀通常為：紊亂的月經周期陰道出血無自限性, 由于其體內缺乏雌激素或孕激素, 通過補充雌激素或孕激素可達到止血效果。以往認為青春期功血主要因為雌激素水平過低導致出血多, 經期延長, 因此認為可以通過單純補充雌激素促進子宮內膜創面血管內凝血和修復子宮內膜而達到止血的目的。因此, 臨床上常使用大劑量雌激素口服或肌內注射, 雌激素治療有較大的胃腸道反應, 部分患者難以堅持而中斷治療, 其導致的后果往往是停藥后再次出現突破性出血, 影響了治療效果。近年研究發現孕激素對DUB患者子宮內膜修復有重要的作用。由于雌激素刺激內膜致內膜腺體持續增生,間質缺乏孕激素作用, 易出現破潰性出血, 而孕激素可以使處于增生期的子宮內膜轉化為分泌期, 防止子宮內膜過度增生, 減少出血［3］。有學者也提出青春期異常子宮出血, 除了考慮功血外, 仍不能考慮“青春期”而單純以功血來判斷,仍需排除其他器質性疾病, 如黏膜下肌瘤, 子宮內膜息肉,血液系統疾病, 甚至子宮內膜潛在惡性病變等［4］。

2 DUB的治療方法

2.1 孕激素治療 適用于體內雌激素水平不低的青春期或生育期功血患者。于月經周期后半期(撤藥性出血的第16～25天)口服地屈孕酮10 mg/d, 2次/d, 共10 d, 或醋酸甲羥孕酮片10 mg/d, 連用10 d, 或肌內注射黃體酮注射液20 mg/d,共5 d。由于青春期功血的發病機制較復雜, 其病理特點是：無排卵致孕激素缺乏, 雌激素絕對或相對不足, 因此, 單一使用孕激素治療DUB治療效果有限, 控制出血作用有限, 且治療后月經周期恢復效果不佳, 目前臨床較少單一使用孕激素治療青春期DUB。

2.2 雌孕激素序貫療法 人工周期即雌孕激素序貫治療一直被認為是青春期功血的經典療法, 天然雌激素還未普及于臨床前, 多數醫院采用己烯雌酚, 該藥被證實副作用較天然結合雌激素多, 現已被天然結合雌激素替代, 目前最常用的是補佳樂(戊酸雌二醇)2 mg或倍美力1.25 mg每隔8小時1次,陰道出血量顯著減少后, 每隔12小時1次。3 d后, 每隔12小時1次；繼續治療3 d后改為口服補佳樂治療, 1 mg/d, 1片/d,連續21 d, 目前結合雌激素倍美力已下市, 補佳樂目前是臨床最為常用的結合雌激素。雌激素治療后10 d加用安宮黃體酮或地屈孕酮片撤退性出血。連續治療3個月經周期［5］。雌孕激素聯合療法目前是臨床上最常用的治療青春期DUB的方法, 雌激素有促進內膜修復的作用, 孕激素協同可同步化子宮內膜, 防止治療過程中突破性出血, 達到迅速止血, 止血效果優于單一藥物, 大劑量的雌孕激素聯合療法可使絕大多數重度貧血患者72 h內止血, 有50%患者48 h出血減少。因此, 對于大量出血的患者, 仍首先考慮雌孕激素序貫療法,止血效果較確切。

2.3 口服避孕藥 此法在月經周期開始即用孕激素以限制雌激素的促內膜生長作用, 使撤藥性出血逐步減少, 其中雌激素可預防治療過程中孕激素的突破性出血。口服避孕藥可以很好的控制周期。達英-35為第三代高效復合型口服避孕藥, 其成分為：炔雌醇環丙孕酮片, 每片含有0.035 mg炔雌醇和2 mg醋酸環丙孕酮, 其中小劑量的雌激素在宮內膜不規則脫落中促進其增生, 覆蓋子宮內膜脫落后的創面, 從而發揮修復、止血的作用, 用法為2片/次, 每隔8小時口服1次,血止后開始減量, 減量方法同前；媽富隆是一種典型的低劑量高效復合型口服甾體避孕藥, 每片中含0.03 mg炔雌醇和0.15 mg地索高諾酮, 媽富隆的激素含量非常低, 在歐美等發達國家經過數多年大量人群的使用, 臨床效果及安全性通過臨床大規模試驗驗證［6］。出血量較多的患者開始服用時2片/次,每隔8小時口服1次, 出血量比較少的患者每次1片, 每隔12小時口服1次。血止后開始減量。媽富隆能有效抑制垂體腺LH(促黃體生成素)和FSH(促卵泡成熟激素)的分泌,進而抑制卵泡生成, 促進排卵, 而成分中的孕激素地索高諾酮發揮藥效時不僅能夠有效止血, 還可修復、增厚子宮內膜,停藥后撤藥性出血量也相對較少。目前認為口服避孕藥還具有改善下丘腦-垂體-卵巢軸的反饋功能, 可有效改善DUB患者的預后, 降低其復發率。

3 影響DUB治療效果的因素

青春期功能失調性子宮出血在藥物治療上有多種選擇和組合, 需要根據患者的臨床表現, 個人意愿和具體情況綜合考慮［7］, 青春期DUB防治不能單依靠藥物止血、調整月經周期, 還需要必要的輔助治療, 如適時糾正貧血, 改善生活方式等, 如合理膳食增加蛋白質、鐵與維生素, 改善機體代謝, 增強體質, 增強血紅蛋白含量, 減輕貧血程度。此外, 還有文獻報道［8］, 體質量指數超標或肥胖患者對藥物的敏感性差, 藥物治療后周期恢復差, 認為體重指數超標和肥胖是周期控制不良的一個獨立預后不良的因素。BMI超標者為多囊卵巢的高危因素, 因此, 青春期DUB的BMI超標患者應改善生活方式, 降低體重, 對降低復發率有益。

4 展望

正常月經周期是一種生物鐘現象, 受內外環境因素的影響及神經內分泌的調節［9］。任何干擾月經下丘腦-垂體-卵巢軸分泌調節的因素均可致月經失調和異常子宮出血。近年來, 對青春期DUB的認識和研究又有了新的共識, 需要關注的是即使青春期女性也有腫瘤的風險, 因此在診斷青春期DUB應采用適當的實驗室和影像學檢查, 排除器質性病變, 即使惡性腫瘤發生率在青春期極為罕見［10］。而關于青春期DUB的藥物選擇, 需根據個體情況有個體化的治療方案, 目前口服避孕藥在治療青春期DUB方面的研究和報道逐年增加, 并被ACOG AUB-O管理指南列入青春期DUB的推薦治療方案［11］。相信隨著激素類藥物的發展, 不同劑量組合, 不同雌激素和(或)孕激素復方制劑的進一步發展, 一定會有更多適合青春期DUB可用的單一或復合制劑, 臨床治療上可能會有更多的選擇, 臨床醫師在對激素類制劑和用法充分掌握的基礎上, 將對青春期DUB制定出個體化更鮮明, 效果更好的治療方案。

［1］ 豐有吉, 沈鏗.婦產科學.北京：人民衛生出版社, 2011:241.

［2］ Bennett AR, Gray SH.What to do when she's bleeding through: the recognition, evaluation, and management of abnormal uterine bleeding in adolescents.Curr Opin Pediatr, 2014, 26(4):413-419.

［3］ Mehrabian F, Abbassi F.Comparing the effects of low-dose contraceptive pills to control dysfunctional uterine bleeding by oral and vaginal methods.Pak J Med Sci, 2013, 29(5):1208-1211.

［4］ Thubert T, Demoulin G, Lamazou F, et al.Menometrorrhagia.Rev Prat, 2014, 64(4):531-539.

［5］ 顧雪芬, 陳紅玲, 黃細英.達英-35與雌孕激素治療青春期功血的療效與安全性.中國實用醫藥, 2014, 9(1):180-182.

［6］ 張曉燕, 羅敏.媽富隆治療青春期功血的臨床觀察.中國醫藥指南, 2013, 11(21):519-520.

［7］ Gendron F, Berube J, Charbonneau L, et al.Irregular bleeding.Control of side effects of combination drugs.Perspect Infirm, 2014, 11(2):34-35.

［8］ Nouri M, Tavakkolian A, Mousavi S.Association of dysfunctional uterine bleeding with high body mass index and obesity as a main predisposing factor.Diabetes Metab Syndr, 2014, 8(1):1-2.

［9］ 趙立霞.媽富隆治療青春期功血56例臨床探討.中國臨床醫生, 2010, 38(4):39-41.

［10］ Hauk L.ACOG Releases Guidelines on Management of Abnormal Uterine Bleeding Associated with Ovulatory Dysfunction.Am Fam Physician, 2014, 89(12):987-988.

［11］ Committee on Practice Bulletins—Gynecology.Management of abnormal uterine bleeding associated with ovulatory dysfunction.Obstet Gynecol, 2013, 122(1):176-185.

10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2015.01.181

2014-09-29］

537100 廣西醫科大學第八附屬醫院