多重耐藥菌感染監測及防控現狀綜述

陳美戀（CHENMei-lian），賈會學（JIAHui-xue），李六億（LILiu-yi）

（北京大學第一醫院，北京 100034）

（PekingUniversityFirstHospital，Beijing100034，China）

多重耐藥菌感染監測及防控現狀綜述

Monitoring，preventionandcontrolofmultidrug-resistantorganisminfection

陳美戀（CHENMei-lian），賈會學（JIAHui-xue），李六億（LILiu-yi）

（北京大學第一醫院，北京 100034）

（PekingUniversityFirstHospital，Beijing100034，China）

多重耐藥菌；MDRO；監測；醫院感染；預防與控制

多重耐藥菌（multidrug-resistantorganism，MDRO）是指對臨床使用的3類或3類以上抗菌藥物同時呈現耐藥的細菌。常見的革蘭陰性MDRO有產超廣譜β-內酰胺酶（ESBLs）的大腸埃希菌，耐碳青霉烯類鮑曼不動桿菌、多重耐藥肺炎克雷伯菌、多重耐藥銅綠假單胞菌等；革蘭陽性MDRO主要包括耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）、多重耐藥凝固酶陰性葡萄球菌、耐萬古霉素腸球菌（VRE）等。

細菌對臨床使用的抗菌藥物產生耐藥的機制有很多種，分為固有耐藥和獲得性耐藥兩大類。固有耐藥主要由基因突變、染色體缺失引起［1］。獲得性耐藥的產生與抗菌藥物不合理使用密切相關，主要原因包括以下幾個方面［2-3］：（1）產生水解酶如ESBLs，水解或修飾抗菌藥物使之失活；（2）抗菌藥物作用靶點發生改變和移位，病原菌對抗菌藥物親和力下降；（3）病原菌細胞膜通透性改變（如孔蛋白減少、生物膜形成），抗菌藥物難以進入細胞內；（4）細菌主動外排功能增強，抗菌藥物在菌體內有效濃度不足。

MDRO已成為醫院感染的重要病原菌，在過去的20年中出現了許多新的MDRO、泛耐藥菌，甚至泛耐藥的“超級細菌”，給臨床用藥和感染防控帶來巨大挑戰，國內外對細菌耐藥性和MDRO感染防控十分關注。2011年，我國衛生部辦公廳印發《多重耐藥菌醫院感染預防與控制技術指南（試行）》［4］，要求醫療機構加強MDRO醫院感染管理；加強手衛生、消毒隔離、無菌操作等防控措施；嚴格按照抗菌藥物臨床使用的基本原則執行；切實落實抗菌藥物的分級管理；合理實施個體化抗菌藥物給藥方案。同年，世界衛生日的主題為“抵御耐藥性——今天不采取行動，明天將無藥可用”。2014年9月，美國總統奧巴馬簽署行政令，發布《防治耐藥菌的國家戰略》［5］，將“減慢耐藥菌發展及防止耐藥菌的感染傳播”作為首要目標。

1 MDRO感染監測現狀

由于抗菌藥物不合理使用、免疫抑制劑應用，以及侵入性操作的開展，MDRO耐藥與感染嚴重性日趨凸顯，嚴重影響醫療質量和患者安全。

MRSA已成為全球性快速發展、臨床重點關注的耐藥菌之一。目前，我國尚無MRSA感染和病死率的全國性數據，但監測數據顯示其檢出率居高不下。2010年全國細菌耐藥性監測網（ChinaAntimicrobial ResistanceSurveillanceSystem，CHINET）的監測表明［6］，MRSA平均檢出率為52.7%。2010年CHINET數據顯示［7-13］，MRSA在全國、東北、華北、華東、西北、西南和中南地區的檢出率分別為53.4%、57.4%、50.6%、57.4%、55.1%、71.1%和55.6%。2011年全國監測數據［14］顯示MRSA檢出率為50.5%。王斌等［15］對我國28篇關于MRSA感染率調查結果歸納整理發現，隨著時間推移，MRSA感染率呈現逐漸增加的趨勢。相比之下2002—2005年澳大利亞MRSA檢出率僅為13.7%［16］；2006年，拉丁美洲國家MRSA檢出率為24%～55%［17］。

CHINET數據表明，鮑曼不動桿菌對碳青霉烯類抗生素的耐藥性呈現升高趨勢：2004—2005年，鮑曼不動桿菌對亞胺培南和美羅培南的耐藥率分別為31.5%、40.7%［18］；2007年我國不同地區12所醫院監測數據［19］顯示，鮑曼不動桿菌對亞胺培南和美羅培南的耐藥率分別為37.6%和42.7%；2009年調查［20］顯示，我國不同地區14所醫院的鮑曼不動桿菌對亞胺培南和美羅培南的耐藥率從2008年的48.1%、49.3%分別上升至54.8%、57.2%；2010年，我國10省市14所教學醫院的鮑曼不動桿菌對亞胺培南和美羅培南的耐藥率分別達62.1%和63.6%，對其他抗菌藥物的耐藥率均＞60%［21］；2011年，我國15所教學醫院臨床分離的不動桿菌屬細菌對亞胺培南、美羅培南的耐藥率均＞60%［22］。這些監測、調查均提示多重耐藥鮑曼不動桿菌導致的感染會給臨床治療帶來更大的困難，需要引起進一步關注和重視。

大腸埃希菌是醫院感染最重要的致病菌之一。李麗等［23］對2000—2011年大腸埃希菌耐藥性變化趨勢的薈萃分析發現，大腸埃希菌對頭孢呋辛、頭孢曲松、左氧氟沙星、環丙沙星的耐藥率呈現逐年升高趨勢，對頭孢呋辛的耐藥率從34.3%上升至66.5%，對頭孢曲松的耐藥率從28.2%上升至63.8%，對左氧氟沙星的耐藥率從36.8%上升至67.8%，對環丙沙星的耐藥率2000年已高達57.6%，2011年則上升至71.9%，產ESBLs大腸埃希菌的檢出率從2000年的22.3%上升到2011年的66.7%。

銅綠假單胞菌是醫院感染最常見的革蘭陰性桿菌之一，我國臨床分離的銅綠假單胞菌對常用抗菌藥物的耐藥性仍然處于較高水平。2010年CHINET監測數據［24］顯示，銅綠假單胞菌對各種抗菌藥物的總耐藥率為15.3%～32.4%，與2009年相比，對頭孢吡肟的耐藥率明顯上升，從19.7%升高至29.5%，對氨曲南的耐藥率也略有上升。2011年銅綠假單胞菌對各種抗菌藥物的耐藥率為14.3%～38.9%，對頭孢哌酮、氨曲南的耐藥率較高，分別為31.7%和38.9%［25］。

歐洲耐藥性監測系統（EuropeanAntimicrobial ResistanceSurveillanceSystem）2008年的數據［26］顯示，MRSA平均檢出率為21%，檢出率＞10%的國家有24個，檢出率＞25%的國家僅11個，南歐國家MRSA的檢出率為1%～50%，北歐國家中，除立陶宛MRSA檢出率為11%，拉脫維亞為13%，其他均＜5%。大腸埃希菌對青霉素類抗生素的耐藥率約為50%；對第三代頭孢菌素的耐藥率：33個國家中14個國家的耐藥率＜5%，僅保加利亞（29%）和土耳其（42%）的耐藥率＞25%。銅綠假單胞菌耐藥率為17%。2013年歐洲疾病預防和控制中心（EuropeanCentreforDiseasePreventionandControl，ECDC）來自30個歐洲國家的監測數據［27］顯示，MRSA平均檢出率為18%，僅7個國家MRSA檢出率＞25%；大腸埃希菌對第三代頭孢菌素耐藥率為12.6%。

美國國家醫療保健安全網絡（NationalHealthcareSafetyNetwork）2009—2010年的監測數據［28］顯示，MDRO醫院感染占所有醫院感染的20%，其中MRSA占8.5%，VRE占3%，產ESBLs的肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌均為2%。美國疾病控制與預防中心（CDC）2013年數據［5］顯示，12000例鮑曼不動桿菌感染中，多重耐藥鮑曼不動桿菌感染7000例，占58.3%；140000例大腸埃希菌感染中，產ESBLs大腸埃希菌感染26000例，占18.57%；51000例銅綠假單胞菌感染中，多重耐藥銅綠假單胞菌為6700例，占13.13%。

2 MDRO感染防控措施

MDRO感染不僅會導致抗菌藥物治療效果下降，患者住院時間延長，醫療費用增加，疾病負擔加重，而且可造成暴發流行、患者死亡，因此，醫療機構要加強MDRO感染管理，制定并落實符合本機構實際情況的預防與控制措施。在干預期間需定期重新評估和增加新的且更嚴格的干預措施（分層策略），以達到持續質量改進的目的。研究［29-30］表明，通過應用持續質量改進管理原則，完善各項防控措施，實施全程監督，MDRO醫院感染發病率明顯降低。

2.1 行政支持 行政管理部門的支持和參與對預防與控制MDRO感染非常重要，執行預防MDRO感染干預措施需有關部門重視，增加人力、物力、財力等投入，主要包括：（1）監測和信息系統設置，保證及時有效的通訊，如通過監測軟件預警及早期識別

MDRO感染／定植患者；（2）合適的洗手設施與速干手消毒劑、防護用品的供給等；（3）根據防控強度配備充足醫務人員；（4）促進臨床、護理、醫技等多部門協作和支持；（5）將MDRO感染預防與控制作為衡量醫療安全的重要指標，建立多重監督機制。信息系統的應用能夠提高MDRO感染管理效率，研究［31］顯示，

應用多系統網絡信息化管理后，多重耐藥菌的遲報率由15.0%降低至0%，漏報率由35.0%降低至0%。臺灣學者對美國、世界衛生組織（WHO）及臺灣的細菌耐藥性相關政策及實踐分析［32］表明，衛生行政部門和衛生保健系統在控制病原菌耐藥性方面扮演著重要的角色，行政支持是保證MDRO感染干預措施有效性的先決條件。吳婷等［33］調查顯示，領導重視程度是影響護士MDRO感染防控知識、態度、行為的重要因素，獲得領導支持，以增加人力、物力和財力投入，如提供充足的防護用品、衛生消毒劑、設置隔離病房等，是MDRO感染防控工作的重要保障。

2.2 教育培訓 MDRO感染的預防與控制需全院醫務人員和患者及家屬的共同努力，其防控措施的落實體現在臨床各項日常工作中，如手衛生、抗菌藥物合理使用、個人防護、接觸隔離等。讓醫務人員和患者了解MDRO感染的特點及危害、具體的預防與控制措施，并進行定期培訓，是保障MDRO防控措施落實和持續質量改進的基礎。美國學者［34］對100名MDRO感染患者進行問卷調查結果顯示，98%患者認為學習MDRO感染防控知識是重要的，大部分患者認為接收關于MDRO信息有助于其做出正確的醫療選擇，改善醫療保健質量。通過培訓，對于強化臨床醫務人員及患者對MDRO感染防控重要性的認識，提升其防控意識，降低MDRO感染發生具有積極作用。全院性的、部門針對性的及面對面的教育干預對MDRO防控非常重要，調查［35］顯示，經過全員培訓后MDRO相關知識知曉率均提高到90%以上。加拿大學者［36］對干預措施與MDRO相關性研究進行分析，發現62.5%的文獻強調教育培訓的重要性。

2.3 合理使用抗菌藥物 抗菌藥物的不合理使用與MDRO的發生發展密切相關。調查［37］顯示，廣譜抗菌藥物如亞胺培南、哌拉西林／他唑巴坦的使用強度與多重耐藥銅綠假單胞菌及廣泛耐藥銅綠假單胞菌的檢出率高度相關。隨著抗菌藥物在臨床的廣泛應用，病原菌耐藥性逐年上升［38］，感染患者病原菌耐藥率與抗菌藥物的使用強度呈正相關。同時抗菌藥物不合理使用是MDRO感染的主要危險因素［39-41］。因此在工作中應加強以下方面：（1）從多學科角度觀察抗菌藥物的使用情況，根據各部門病原菌的敏感模式評價和選擇抗菌藥物；（2）建立信息系統（如電子醫囑、微生物敏感性評價、臨床藥師或病室主任的通告），促進臨床醫生合理使用抗菌藥物，并形成臨床用藥手冊。

2.4 目標性監測 目標性監測主要是指醫院感染管理專職人員確定重點MDRO種類后，采取主動監測的方法，積極了解并分析實驗室細菌培養及對應藥物敏感試驗結果、MDRO感染情況，督促臨床加強對MDRO感染患者防控措施的落實。開展MDRO目標性監測，建立監測組織體系，明確分工職責，使目標性監測工作更有序，更規范；了解新發病原菌、耐藥率、感染發病率、流行趨勢等情況，在監測過程中充分體現多學科的合作，尤其是微生物室、臨床部門和感染控制部門之間的合作。調查［42］顯示，使用信息系統進行MDRO目標性監測，對于1000例入院患者，能夠節省43h的感染控制工作時間。目標性監測是MDRO感染防控不可或缺的部分，國內研究［43-45］常將MDRO目標性監測與其他各項干預措施結合，用于了解MDRO感染現狀，評價干預措施的效果等。目標性監測是MDRO預防與控制程序的重要組成部分，監測過程中需注意以下方面：（1）微生物室應使用標準的檢驗方法，根據已發表的指南確定病原菌對抗菌藥物的敏感性；（2）醫療機構應建立相關機制，確保微生物室人員發現新的耐藥模式后，及時通知感染控制人員；（3）微生物室應保存檢出菌株，當需證實傳播或描述流行趨勢時進行分子生物學檢測；（4）醫療機構應使用合適的統計方法，分析MDRO的感染發病趨勢，有無降低或升高，是否需增加干預措施等。

2.5 感染控制措施

2.5.1 標準預防 標準預防認為患者的血液、體液、分泌物、排泄物等均具有傳染性，需要進行隔離，不論是否有明顯的血跡污染或接觸不完整的皮膚與黏膜，接觸上述物質者必須采取防護措施。其主要措施包括手衛生、戴手套、戴口罩／防護面罩或護目鏡、穿隔離服、正確處置醫療廢物／銳器／被服、清洗消毒滅菌醫療器械。標本送檢不及時，實驗室檢測敏感性不夠，采樣前抗菌藥物治療等常導致MDRO定植或感染難以早期發現。標準預防能夠防止MDRO的交叉傳播，標準預防在防止MDRO傳播中起著至關重要的作用。手衛生是標準預防中最重要的措施，研究［46］證實，加強醫務人員手衛生能夠有效阻斷MRSA的傳播，降低MRSA醫院感染的發生。文獻綜述［47］顯示，醫務人員在診療過程中使用個人防護用品如手套、口罩、隔離服等，并進行正確的手衛生，能夠避免被污染，減少其暴露MDRO等病原菌，降低交叉傳播的風險。

2.5.2 接觸隔離 接觸隔離是指接觸MDRO感染／定植患者或可能受到污染的環境物體表面時，醫務人員采取系列措施包括單間或同種病原菌集中隔離、醫療用品專人專用、加強清潔消毒等，目的在于防止傳染性病原體，包括MDRO通過直接或間接接觸患者及患者周圍環境而傳播。單間隔離是首選的接觸隔離措施，當單間隔離不能實現時需進行傳播風險的評估，可將同種病原菌感染患者安排在同一房間，進行集中安置。研究［48］顯示，對MDRO感染患者采取嚴格隔離措施，可以避免感染的擴散，MDRO感染發病率由嚴格隔離前的0.42%下降至0.27%。然而美國學者系統綜述［49］中對2004—2014年發表的相關英文文獻進行分析，結果顯示接觸隔離的有效性存在爭議，大部分研究說明接觸預防能夠減少MDRO的傳播，但其缺乏對干預措施的詳細描述，未對納入人群特點進行分析，以及未控制可能存在的偏倚等，證據的質量相對較低。法國的一項研究［50］則推薦在散發或流行期間對MDRO感染／定植患者采取隔離措施。已有的研究文獻尚不能明確接觸隔離的有效性及其具體標準，但仍提供了一些建議：暴發流行期間，需對感染或定植患者進行接觸隔離，患者篩查發現存在MDRO定植且未采取去定植措施，住院期間也需采取接觸隔離措施。1995年美國醫院感染控制顧問委員會（HICPAC）《防止VRE傳播指南》中建議每周對患者進行糞便或肛門拭子檢測，連續3次陰性作為終止接觸隔離的標準。但由于患者定植情況不明，發展呈現間歇性等原因，目前的證據尚不能確定MDRO感染／定植患者接觸隔離的時長。美國CDC對文獻進行綜述認為接觸隔離時間長短是一個懸而未決的問題，《2006年醫療機構多重耐藥菌管理指南》也未提及關于接觸隔離時間長短的推薦。

2.6 環境清潔消毒 MDRO的預防與控制中，環境的清潔與消毒至關重要。在診療與護理過程中，醫務人員會經常接觸環境及物體表面，若清潔與消毒不合格，容易引起MDRO的傳播，因此需要定期對病區環境、物體表面等進行清潔消毒。患者周圍環境和物體表面在MDRO傳播中起到重要作用：澳大利亞學者［51］對重癥監護病房（ICU）高頻接觸表面，如床單元、周圍物品、家具等表面進行采樣檢測，結果發現即使采用含氯消毒劑進行兩次終末消毒，仍然有52%的樣本檢出MDRO，說明環境及物體表面在MDRO尤其是MRSA的傳播中起到重要的作用。調查［52］顯示，日常清潔消毒后1h，住有MDRO感染患者的ICU，53.8%的高頻接觸物體表面檢出至少1種MDRO，說明環境和物體表面需定期進行清洗消毒，以減少MDRO的傳播。研究［53］證實，環境衛生質量監測對于預防ICUMDRO醫院感染效果明顯，多重耐藥鮑曼不動桿菌和MRSA等MDRO的感染發病率與環境質量數據的變化趨勢一致，說明通過保持環境清潔能夠有效減少MDRO傳播。對被病原體污染或者可能被污染的環境表面和設備采取相應的干預措施，包括對已知感染／定植MDRO患者使用低度危險醫療設備專人專用，安排專人負責清潔，增加對高頻接觸表面（如床欄、家具、病歷、門把手等）的清潔消毒頻率，可以有效降低MDRO的傳播。目前，醫療機構保潔人員對環境清潔消毒的依從性較低，因此要加強對環境清潔依從性和清潔效果的監測。

2.7 篩查與去定植 篩查是指在患者入院時進行MDRO檢測，以了解其MDRO攜帶情況，醫療機構在獲得MDRO篩查結果后可采取針對性的預防措施。去定植則是對攜帶某特定MDRO的患者進行治療，以清除其攜帶的病原體，減少交叉傳播。美國學者一項研究［54］證實，入院前篩查出MRSA的患者，即使部分患者已采取接觸隔離措施，其入院后送檢標本中培養出多重耐藥大腸埃希菌、多重耐藥銅綠假單胞菌、多重耐藥鮑曼不動桿菌的風險分別是入院前未檢出MRSA患者的2.4、2.7和4.3倍，說明去定植的必要性。國內某研究［55］顯示，對外科ICU進行MDRO主動篩查，對及時發現MDRO定植患者，進而采取有效的防控措施意義重大。然而，一些研究指出，去定植成功后的患者隨后接受抗菌藥物治療可引起MDRO復發，持續或間歇性攜帶MDRO1年以上的患者，MRSA定植可能更長。美國一項多中心調查［56］顯示，僅59%的醫療機構ICU進行常規的MRSA篩查，22%進行VRE常規篩查，12%進行革蘭陰性菌常規篩查，11%進行艱難梭菌常規篩查，按照篩查結果選擇隔離、預防等措施的比率僅為31%，說明篩查與隔離的相關性不高，對采取防控措施與否的影響不大。目前，尚缺乏足夠的證據證實篩查和去定植的有效性，美國一些州立法要求進行MDRO主動篩查和去定植，國內愈來愈多的醫院開展MRSA、VRE和產ESBLs腸桿菌科細菌等的主動篩查和去定植，以體現感染控制的先進性，但是否要進行主動篩查和去定植尚有很大爭論。主動篩查和去定植并非MDRO防控的一線措施，沒必要常規開展。MDRO的防控主要依賴于常規措施（包括隔離、手衛生、環境清潔消毒等），開展主動篩查與否，取決于MRDO是否為準備開展的病區或醫院的常見病原菌、是否有醫院感染暴發、是否有高風險人群、是否采取了其他措施仍不能有效控制MDRO的傳播。美國醫療保健流行病學協會（SHEA）和感染控制與流行病學專業委員會（APIC）也發表聲明，不推薦常規使用主動篩查MRSA、VRE和其他MDRO，在高危人群和高危部門篩查的必要性需進行進一步的經濟學評價［57］。

3 小結

MDRO耐藥和感染嚴重性日趨凸顯，我國雖然有CHINET的監測數據，但大多局限于監測與分析MDRO在病原菌中的分離比例、病原菌構成等，主要反映細菌構成變化及耐藥嚴重性，缺乏對MDRO感染、檢出分布特點，抗菌藥物使用情況及其與感染發生的相關性等分析。目前，MDRO醫院感染的預防與控制以綜合干預為主，尚不能明確某單一控制措施或某特定組合干預措施的有效性，需用嚴格的隨機對照試驗進行驗證。同時，目前國內存在MDRO感染監測定義和判定標準不統一，標本送檢不規范，缺乏對MDRO醫院感染防控措施依從情況監測等問題，因此，開展系統的、多中心的MDRO感染流行病學及危險因素分析，重點進行干預措施依從情況監測等研究，有助于統一和規范MDRO感染監測方法和判定標準，探索MDRO感染及其分布特點和危險因素，分析防控措施依從情況及其與感染的相關性，提高感染管理人員和臨床醫務人員MDRO醫院感染防控能力，為MDRO的科學防控和風險管理，降低MDRO醫院感染發病率，保障患者安全提供科學基礎。

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（本文編輯：陳玉華）

R181.3＋2

A

1671－9638（2015）08－0571－06

10.3969／j.issn.1671-9638.2015.08.015

2015－07－12

中國醫院協會醫院感染預防與控制能力建設項目（CHA－2012－XSPX－0629－1）

陳美戀（1988－），女（壯族），廣西來賓市人，研究生，主要從事醫院感染管理研究。

李六億 E-mail：lucyliuyi＠263.net