女陰硬化性苔蘚的病因及臨床表現(xiàn)

楊敏 常建民

·綜述·

女陰硬化性苔蘚的病因及臨床表現(xiàn)

楊敏 常建民

硬化性苔蘚（lichen sclerosus）是一種病因不明的慢性、瘢痕性、淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥性疾病，可發(fā)生于任何年齡，白種人更易受累。本病尤其好發(fā)于女性肛門生殖器部位，皮疹具有特征性，常伴劇烈瘙癢或灼痛，病變主要累及真皮淺層，晚期可形成白色瘢痕樣萎縮。陰道口瘢痕導(dǎo)致性交困難為最常見的并發(fā)癥。

一、歷史

硬化性苔蘚由Hallopeau于1887年最先提出，2年后，Darier［1］發(fā)表了關(guān)于本病的第一篇報道。此后的100年中，由于對硬化性苔蘚的認(rèn)識一直不統(tǒng)一，曾使用過原發(fā)性外陰萎縮、白點病、點滴型硬皮病、女陰干枯癥和硬化萎縮性苔蘚等多個名稱，直到1987年，國際外陰病研究協(xié)會才將其正式命名為外陰硬化性苔蘚［2］。

二、病因

多種因素參與致病。

1.自身免疫：自身免疫因素在硬化性苔蘚的發(fā)病機制中占主導(dǎo)地位。Cooper等的隊列研究發(fā)現(xiàn)，190例女陰硬化性苔蘚中有28%的患者存在1種或多種自身免疫性疾病，而230例對照組人群中自身免疫性合并癥的人數(shù)只占9%。硬化性苔蘚常合并斑禿、白癜風(fēng)、糖尿病、甲狀腺疾病（如：甲狀腺炎、甲狀腺功能亢進(jìn)或減退）和銀屑病，后兩者更常見，尤其是甲狀腺疾病在硬化性苔蘚女性患者中的伴發(fā)率達(dá)30%，而正常人群為3.8%［3-5］。在30例青春期前少女的肛周生殖器部位硬化性苔蘚中，亦有6.6%的患者合并白癜風(fēng)和斑禿，而她們的父母或祖父母一半以上（56%）也患有自身免疫性疾病。另外，74%的女性肛周生殖器部位硬化性苔蘚患者的血清中可檢測到抗細(xì)胞外基質(zhì)蛋白1的循環(huán)IgG抗體，對照組僅為7%。Howard等［6］曾在1/3的女陰硬化性苔蘚患者血清中發(fā)現(xiàn)了抗基底膜帶抗體。但近年一項研究顯示，硬化性苔蘚患者與對照組血清中抗基底膜抗體的水平并無明顯統(tǒng)計學(xué)差異，從而認(rèn)為抗基底膜帶抗體在硬化性苔蘚發(fā)病機制中的作用尚不確定［7］。

2.遺傳因素：一項募集了1 052例女陰硬化性苔蘚的臨床調(diào)查顯示，有陽性家族史的患者達(dá)12%，明顯高于既往的統(tǒng)計數(shù)據(jù)，以上調(diào)查還發(fā)現(xiàn)，HLA DQ8和DQ9出現(xiàn)的概率較對照組更頻繁［8］。Doulaveri等［9］報道了 2 例同卵雙生女共患外陰硬化性苔蘚的病例。證據(jù)表明，遺傳易感性在女陰硬化性苔蘚發(fā)病中發(fā)揮重要作用。

3.性激素：未經(jīng)治療的女陰硬化性苔蘚血清中的二氫睪酮水平顯著降低，說明5α還原酶活性下降可能是硬化性苔蘚的病因之一。Günthert等［10］回顧性分析40例早期發(fā)病的絕經(jīng)前期硬化性苔蘚患者匹配110例健康女性，發(fā)現(xiàn)口服避孕藥是女陰硬化性苔蘚早發(fā)病的潛在危險因素。另一些學(xué)者認(rèn)為，盡管硬化性苔蘚在絕經(jīng)期后和青春期前的女性中高發(fā)，但與妊娠、子宮切除、避孕藥和性激素替代治療均無相關(guān)性［11］。

4.感染因素：1987年，有學(xué)者提出包柔螺旋體（Borrelia burgdorferi）感染為限局性硬皮病和硬化性苔蘚的發(fā)病因素之一。通過血清學(xué)、病原體培養(yǎng)、免疫組化和PCR等方法明確包柔螺旋體感染與硬化性苔蘚的關(guān)系，卻分別得到了不同的結(jié)果。另一方面，部分患者應(yīng)用青霉素治療有效，使得學(xué)者對感染在硬化性苔蘚發(fā)病中作用的研究尚未終止［12］。Aidé等［13］最近在34例女陰硬化性苔蘚的活檢標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)，26.5%的患者存在EB病毒DNA，遺憾的是這只是一個小樣本的初步研究。

5.慢性刺激：尿頻或慢性陰道炎癥患者尿液或陰道分泌物的長期刺激也可能成為女性硬化性苔蘚的發(fā)病誘因和加重因素。慢性刺激還是女陰硬化性苔蘚發(fā)展成皮膚鱗狀細(xì)胞癌的危險因素之一［3］。

三、臨床特征

硬化性苔蘚常見于圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后婦女（50～60歲）其次為青春期前女性兒童（8 ～ 13 歲）［14］。Cooper等［15］的一項臨床調(diào)查顯示，在確診為女陰硬化性苔蘚的253例成年女性和74例幼女中，青春期前的患兒占23%，育齡女性占17%其余60%為絕經(jīng)期婦女。癥狀出現(xiàn)的平均年齡幼女為5.4歲成年女性為55.1歲；診斷的平均年齡幼女為7.6歲，成年女性為60歲。另一項70例女陰硬化性苔蘚的調(diào)查顯示，幼女的硬化性苔蘚出現(xiàn)明顯癥狀的平均年齡為5歲，確診的平均年齡為 6.7 歲［16］。

女陰硬化性苔蘚的皮疹既可為孤立的小片損害，又可彌漫整個外陰、會陰及肛周，甚至延至腹股溝、臀部和大腿內(nèi)側(cè)。有時皮疹廣泛而對稱地分布于陰蒂和陰蒂包皮、大小陰唇和其間的溝槽以及會陰和肛周，形成獨特的“8”字形外觀本病從不侵犯陰道和子宮頸黏膜，亦無系統(tǒng)受累。回顧性調(diào)查顯示，在81例女陰硬化性苔蘚患者中，幾乎全部患者的皮損均累及陰唇，同時受累的部位陰蒂占70%，會陰68%，肛周32%。另一項202例女陰硬化性苔蘚的研究顯示，小陰唇受累占87%，會陰部85%，陰蒂72%，肛周50%。硬化性苔蘚損害甚至可在女陰手術(shù)的瘢痕處首先發(fā)生［17］。

初發(fā)疹往往是位于陰蒂包皮的境界清楚、輕度隆起的非特異性紅斑，后逐漸蔓延至小陰唇、前庭、會陰和肛周。陰蒂包皮周圍常可見明顯水腫。皮膚組織脆性增加是該病進(jìn)展期具有診斷意義的特征性改變，因此病變部位常可見糜爛、裂隙、紫癜和瘀斑。裂隙更易發(fā)生在陰蒂和尿道口之間、陰唇間溝槽和陰唇系帶處。性交或婦科檢查還可引起組織撕裂。充分發(fā)展的皮疹為象牙白或瓷白色丘疹和斑塊，表面干燥，伴有毛囊性角化。晚期表現(xiàn)為硬化萎縮，表面平滑光亮，或表面皺縮呈羊皮紙樣外觀。女陰硬化性苔蘚的炎癥發(fā)展過程其實又是瘢痕形成的過程，因此至終末期時，小陰唇可完全消失，增生硬化的陰蒂包皮可越過中線發(fā)生融合，將陰蒂包埋其下。由于陰蒂包皮的粘連還可形成包皮假囊腫。排尿困難罕見，嚴(yán)重的陰道口狹窄致性交障礙在硬化性苔蘚/扁平苔蘚重疊綜合征中發(fā)生率更高些。瘙癢是女陰硬化性苔蘚的最主要癥狀，常夜間加劇影響睡眠。不斷搔抓會造成表皮下出血和苔蘚樣變。糜爛和裂隙可引起疼痛和排尿不適。約9%完全無癥狀的患者是通過婦科檢查才發(fā)現(xiàn)本病。由于持續(xù)的活動性炎癥最終導(dǎo)致了瘢痕形成和解剖結(jié)構(gòu)的改變，女陰硬化性苔蘚所產(chǎn)生的性生活問題（包括性交困難和無法性交）在各個年齡階段均有較高的比例。即使經(jīng)過正確的治療，自覺癥狀已得到很好的控制，女陰硬化性苔蘚患者的性生活仍會存在顯著障礙。也就是說病情的嚴(yán)重性與主觀癥狀的嚴(yán)重性不完全平行，后者只代表病情嚴(yán)重程度的一個方面［18］。

女陰硬化性苔蘚繼發(fā)皮膚鱗狀細(xì)胞癌和疣狀癌的風(fēng)險為4%～5%，而原發(fā)性皮膚鱗狀細(xì)胞癌在英國人群中的發(fā)病率為0.3%［19］。青春期前女性硬化性苔蘚最常見的癥狀是瘙癢（72%）和灼痛（61%），其他癥狀包括，排便疼痛造成便秘和腸道癥狀（24%）、排尿困難（24%），較成年女性硬化性苔蘚更常見皮下出血（26%）［15］。文獻(xiàn)提出，當(dāng)幼女外陰硬化性苔蘚患者出現(xiàn)紫癜和瘀斑時常首先想到性虐待所致，也確有因性虐導(dǎo)致硬化性苔蘚的發(fā)生，此現(xiàn)象可用同形反應(yīng)的理論來解釋。目前認(rèn)為幼女的硬化性苔蘚隨著青春期的到來癥狀可明顯緩解但不能痊愈。一項回顧性研究調(diào)查了21例青春期前發(fā)病的女陰硬化性苔蘚，雖大多數(shù)病例青春期后病情得到緩解，但76%的患者癥狀和體征始終持續(xù)存在。另一項前瞻性研究隨訪了12例女童硬化性苔蘚，結(jié)果25%的患兒在月經(jīng)初潮后獲得完全緩解；75%的患兒因青春期時病情仍處于活動狀態(tài)，月經(jīng)初潮后還需維持治療；50%的患者外陰結(jié)構(gòu)出現(xiàn)了明顯的異常改變［20］。

四、組織病理學(xué)特征

病理表現(xiàn)無特異性：即正角化過度，可有毛囊角栓，也可出現(xiàn)輕度不規(guī)則的銀屑病樣棘層增生和灶性基底層增厚。真皮淺層水腫，膠原纖維均質(zhì)化（淡染），血管擴張。真皮內(nèi)淋巴細(xì)胞浸潤可呈苔蘚狀，或散布于膠原束之間的間質(zhì)內(nèi)及血管周圍，淋巴細(xì)胞還可侵入表皮，血管周圍有時亦見組織細(xì)胞浸潤。充分發(fā)展且無并發(fā)癥的硬化性苔蘚表現(xiàn)為角化過度，表皮變薄，皮突消失，基底層細(xì)胞灶狀空泡變性，彈性纖維減少或消失，真皮淺層膠原纖維透明樣變性，淋巴細(xì)胞呈帶狀浸潤。其中，彈性纖維減少是硬化性苔蘚與硬斑病的重要鑒別點。其他少見的病理改變包括表皮缺失，嗜酸性海綿水腫，較多淋巴細(xì)胞侵入表皮及真皮嗜酸性粒細(xì)胞浸潤。出現(xiàn)以上病理表現(xiàn)的病例可能與合并變應(yīng)性接觸性皮炎有關(guān)，常規(guī)治療效果甚微。陳舊性損害，浸潤的淋巴細(xì)胞明顯減少，稀疏地分散在透明樣變性的真皮膠原束間［14］。

五、診斷與鑒別診斷

早期的臨床和組織病理表現(xiàn)均無特異性，因此非特異性的病理表現(xiàn)并不能排除硬化性苔蘚［3］。幼女的硬化性苔蘚常因首診醫(yī)師的經(jīng)驗不足而延誤診斷［21］。鑒別診斷首先應(yīng)考慮扁平苔蘚，其次為慢性單純性苔蘚、白癜風(fēng)、黏膜類天皰瘡和女陰上皮內(nèi)瘤變［3］。女陰硬化性苔蘚和扁平苔蘚均可出現(xiàn)紅斑、丘疹、糜爛及晚期的瘢痕形成和性交困難，但扁平苔蘚可累及陰道上皮，而硬化性苔蘚不累及。硬化性苔蘚常累及肛門及肛周皮膚，扁平苔蘚罕見。硬化性苔蘚以瘙癢為主要自覺癥狀，扁平苔蘚則更常見刺痛或灼痛；典型的中后期硬化性苔蘚還可見紫癜、色素脫失和硬化萎縮，扁平苔蘚則為紅斑或紫紅斑基礎(chǔ)上的白色網(wǎng)紋。硬化性苔蘚可見尿道口狹窄而扁平苔蘚不出現(xiàn)。二者的病理表現(xiàn)也有所不同，扁平苔蘚的基底層液化顯著；硬化性苔蘚最重要的特征為真皮淺層膠原纖維均質(zhì)化。然而，有些病例不論從臨床還是組織病理是都無法與扁平苔蘚區(qū)分，此時稱硬化性苔蘚/扁平苔蘚重疊綜合征治療棘手［22］。與白癜風(fēng)的鑒別在于白癜風(fēng)臨床上僅出現(xiàn)界限清楚的色素脫失斑，無糜爛、紫癜和硬化萎縮。

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2015表觀遺傳與自身免疫國際學(xué)術(shù)研討會暨第四屆全國過敏與自身免疫病學(xué)術(shù)會議通知

2015表觀遺傳與自身免疫國際學(xué)術(shù)研討會暨第四屆全國過敏與自身免疫病學(xué)術(shù)會議定于2015年4月23-26日在長沙市召開。本次會議由中國免疫學(xué)會、湖南省醫(yī)學(xué)會共同主辦，湖南省免疫學(xué)會、湖南省醫(yī)學(xué)會皮膚病學(xué)專業(yè)委員會、中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院、醫(yī)學(xué)表觀基因組學(xué)湖南省重點實驗室共同承辦。屆時邀請國際著名期刊J Autoimmunity雜志主編M.Eric Gershwin教授以及中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院院長曹雪濤院士等多位國內(nèi)外知名專家前來進(jìn)行學(xué)術(shù)交流和講課，特別注重與其他免疫相關(guān)的基礎(chǔ)及臨床學(xué)科專家交流，吸收相關(guān)學(xué)科新知識。參加會議者授予國家繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育學(xué)分。會務(wù)費：正式代表600元，在讀研究生免費（憑學(xué)生證）。4月23日舉行表觀遺傳學(xué)習(xí)班，參加會議者可免費參加學(xué)習(xí)班，學(xué)習(xí)班單獨注冊200元。會議安排食宿，費用自理。聯(lián)系人邱湘寧（18673123055）、龍海（18229743206）；Email：gmyzsmy2013@163.com。投稿截稿日期：2015年3月 10日，詳情請關(guān)注中華醫(yī)學(xué)會皮膚性病學(xué)分會網(wǎng)站（http://csd.cma.org.cn）以及國際會議網(wǎng)站（www.2015isea.com）。誠邀皮膚科同道踴躍參會。

2015年全國皮膚病理學(xué)術(shù)會議通知

2015年全國皮膚病理學(xué)術(shù)會議定于2015年5月28-31日在湖南省長沙市召開。本次會議由中華醫(yī)學(xué)會皮膚性病學(xué)分會和中國醫(yī)師協(xié)會皮膚科醫(yī)師分會共同舉辦，由中南大學(xué)湘雅醫(yī)院承辦，參加會議者將授予國家繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育學(xué)分。我們誠摯邀請全國皮膚科同道前來參加會議，共同推進(jìn)我國皮膚病理學(xué)的發(fā)展。本次會議將邀請國際知名皮膚病理學(xué)專家進(jìn)行專題講座并參加本次會議讀片討論。本次會議將面向全國皮膚病理學(xué)組各委員單位征集疑難討論病例，請各學(xué)組委員單位提供1～2個疑難病例，從中篩選高質(zhì)量病例進(jìn)行充分討論。要求每個病例提供2張高質(zhì)量HE染色切片（質(zhì)量不佳的切片不予接受），診斷不明的病例請務(wù)必在會議召開之前完善免疫組化染色及相關(guān)實驗室檢查。HE染色切片郵寄到以下地址：陜西省西安市長樂西路15號，第四軍醫(yī)大學(xué)西京皮膚醫(yī)院皮膚病理室劉兆紅收，郵編710032，電話：02984775406-8205，13571498776。由于需提前篩選和刻錄光盤，接收切片截止日期為2015年3月15日。征集病例聯(lián)系方式：長沙中南大學(xué)湘雅醫(yī)院皮膚科陳明亮，短信13875868939，Email：chenmingliang65@aliyun.com；西安第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院皮膚科王雷，短信 13991315632，Email wangleidermatology@qq.com。參會報名方式：長沙中南大學(xué)湘雅醫(yī)院皮膚科趙嘉虹（短信15580949490）、黃瑩雪（短信18627556448），郵箱 xyyypfk@163.com。

2015年全國皮膚外科、抗衰老及美容學(xué)習(xí)班通知

為提高皮膚美容及皮膚老化治療水平，由中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會皮膚性病學(xué)專業(yè)委員會、中國整形美容協(xié)會抗衰老分會主辦，重慶市中醫(yī)院暨重慶市第一人民醫(yī)院承辦的全國皮膚外科、抗衰老及美容學(xué)習(xí)班，定于2015年5月15-17日在重慶市舉辦。屆時將邀請國內(nèi)知名專家趙啟明教授、刁慶春教授、方方教授等就皮膚美容外科的基礎(chǔ)及臨床進(jìn)行系統(tǒng)講座。學(xué)習(xí)內(nèi)容涉及皮膚腫瘤、瘢痕與瘢痕疙瘩、皮膚老化、注射微美容、激光、光動力技術(shù)的應(yīng)用等。學(xué)習(xí)結(jié)束經(jīng)考核合格后，頒發(fā)中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會皮膚性病專業(yè)委員會、中國整形美容協(xié)會抗衰老分會皮膚外科、抗衰老及美容學(xué)習(xí)班結(jié)業(yè)證書，并授予國家級I類繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育學(xué)分。學(xué)習(xí)班聯(lián)系人：蒲楊 13996088144，Email：1354468542@qq.com，汪蓉 13883103189，Email：gyz917@126.com。

10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2015.02.022

100730北京醫(yī)院皮膚科

常建民，Email：changjm0417@126.com

2014-05-07）

（本文編輯：顏艷）