腦源性神經營養因子在抑郁癥中的作用及其信號通路

劉 靜 王含彥

川北醫學院，四川南充 637000

抑郁癥是一種長期慢性疾病，是精神科常見的疾病之一。據統計，每100 個人中就有2～3 人患抑郁癥。抑郁癥不僅給患者帶來巨大的痛苦，而且由于其病程長、易復發、自殺風險高，給患者家庭和社會也帶來了巨大的負擔，因此越來越受到全社會的普遍關注。 抑郁癥的發病機制至今未明，一般認為其發生和發展與生物、心理、社會環境等多種因素有關。近年來國內外很多研究發現，抑郁癥的發生與治療與海馬結構和功能上的變化密切相關。 進一步研究表明，海馬區的腦源性神經營養因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF） 在抑郁癥的發生發展及介導抗抑郁藥物作用的過程中發揮了重要作用，因此研究BDNF 為解釋抑郁癥發病機制提供了新的視角。

1 BDNF 與抑郁癥

臨床研究發現，抑郁癥患者的海馬區及前額葉皮層BDNF 水平明顯下降[1]。 精神抑郁發生時，BDNF 的含量和功能都會降低，某些研究結果甚至提出可以通過檢查血液中BDNF 基因的甲基化程度判斷抑郁癥[2]。如果使用抗抑郁藥或電針治療，則可以提升血清BDNF水平[3]。 大量的動物實驗也同樣證明BDNF 的含量與抑郁癥存在著相關性。 在慢性溫和應激抑郁模型中，大鼠海馬區BDNF mRNA 的表達明顯減少，給予抗抑郁藥物治療， 能夠增加海馬區BDNF 的mRNA 表達水平。 在其他類型的抑郁動物模型[4]中也發現了相似的趨勢。 由此可見，BDNF 的表達水平與抑郁癥的發生發展緊密相關，但要深入理解BDNF 在抑郁癥的作用， 還須進一步理清影響BDNF 表達的調節因子，即在神經系統中BDNF 的上下游信號通路。

2 與BDNF 相關的信號通路

2.1 以BDNF 為靶點的上游通路

環磷酸腺苷 （cyclic adenosine monophosphate，cAMP） 信號轉導通路是研究抑郁癥最早且最深入的通路，在情緒調節中起到重要作用。 cAMP 信號轉導通路的級聯反應過程為： 腺苷酸環化酶（adenylate cyclase，AC） 活化→生成cAMP→蛋白激酶A（protein kinase A，PKA） 激活→環磷腺苷反應元件結合蛋白（cyclicadenosinemonophosphate response element binding protein，CREB）磷酸化→BDNF 表達，由此調節促細胞生長、增殖、存活和神經可塑性。

2.2 BDNF 調節的下游靶點

TrkB 是BDNF 的特異性受體， 在BDNF 信號傳遞系統中，TrkB 酪氨酸磷酸化是整個程序的啟動程序。 識別結合BDNF→受體分子二聚化，亞基間相互催化酪氨酸殘基磷酸化→轉錄因子磷酸化→進入細胞核→啟動細胞內信號傳導途徑，從而起到保護神經元、促進再生的作用。 目前的研究表明，BDNF 的下游信號通路主要有2 條， 分別為絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信號通路和磷酸肌醇-3-激酶（phosphoinositide-3-kinase，PI3K）/信號通路。其中MAPK 通路尤為重要。該途徑在調節突觸的可塑性、長時程增強效應、以及修復和維持受損神經元的存活等方面都起到積極作用。胞外信號調節激酶1/2 （extracellular signal-regulated kinase1/2，ERK 1/2）是家族中的一員，ERK1/2 可以被生長因子、神經營養因子多種細胞外信號激活， 調節細胞生長、發育和分裂。近年的研究發現，除了遺傳、心理和社會因素外，炎癥反應也可能是抑郁癥的誘因之一。 因此與炎性反應相關的信號通路也進入了人們的視野。例如P38-MAPK 通路及C-Jun 氨基末端激酶 （C-Jun N-terminal kinase，JNK）通路，它們在一系列應激或創傷應答反應中促細胞凋亡及誘導炎性反應[5]。

由上可知，這些與BDNF 有關的通路調節著細胞生長、發育、分裂、凋亡，也與行為反應和認知方面，如學習、記憶密切相關，加上臨床發現抑郁癥患者常常伴有海馬神經元的萎縮、 凋亡以及BDNF 的變化，表明抑郁癥的發生可能與BDNF 的信號傳導通路有關。

3 BDNF 信號通路在抑郁癥中的作用

3.1 cAMP/PKA-CREB-BDNF 通路

Shelton 等[6]臨床研究表明自殺死亡的抑郁癥患者前額葉皮層中cAMP 和PKA 活性均降低，被cAMP或PKA 激活的神經保護和突觸可塑性分子Rap-1 表達也下降。 動物模型研究也表明，大鼠逃避失敗的行為與海馬和皮層中的cAMP 和PKA 活性降低呈顯著相關。 如能激活AC-cAMP/PKA 通路，動物的行為學表現也隨之改善[7]。 使用抗抑郁藥治療抑郁癥能使受體后細胞中cAMP 通路上調，長期使用抗抑郁藥治療AC 有所增加，進而激活PKA 活性。 以上研究結果顯示抑郁癥患者中cAMP 信號通路功能下調，而對其進行抗抑郁治療后能夠上調cAMP 通路的功能。

研究發現，抑郁癥患者大腦顳葉[8]和額葉皮質CREB 表達下降[9]，使用抗抑郁藥能夠逆轉這一過程[8]。抑郁癥下調cAMP-CREB 系統功能，減少CREB 及磷酸化CREB（pCREB）表達，從而減少BDNF 及其受體TrkB 的表達[10]。如果逆轉pCREB 的表達，抑郁癥狀也會顯著緩解，因此Koch 等[11]提出pCREB 可能是抗抑郁癥治療顯效的分子標志物。

總之， 抑郁癥患者的CREB 蛋白表達和功能下降，增加CREB 表達水平有抗抑郁作用。 cAMP/PKACREB-BDNF 通路與抑郁癥的發生存在著密切的連鎖關系。

3.2 BDNF-TrkB-MAPK 通路

臨床文獻報道，抑郁癥自殺患者前額葉皮層和海馬中ERK1/2 的活性顯著降低[12]。 動物實驗結果也表明MAPK 通路可能參與了抑郁癥的發生。 在O'Leary等[13]的試驗中，氟西汀能明顯增加實驗大鼠海馬突觸后密度蛋白95（postsynaptic density protein 95，PSD95）水平，而如果大鼠TrkB 受體表達受損，氟西汀的干預則無效。這說明抗抑郁藥物可能是通過BDNF 及其受體TrkB 來發揮作用的。 在TrkB 的下游靶點中，ERK通路與抑郁行為有很大關系。慢性強迫游泳應激抑郁模型中，大鼠的ERK1/2 表達增加[14-15]。 與正常對照小鼠相比，抑郁模型小鼠額葉和海馬區的磷酸化胞外信號調節激酶1/2（Phospho-ERK1/2，pERK1/2）和ERK-2 明顯減少[16]。 如果阻斷MAPK 途徑，例如使用絲裂原活化蛋白激酶激酶（mitoge-activated protein kinase kinase， MEK）的抑制劑PD184161，會導致小鼠產生抑郁樣行為，即使使用抗抑郁藥物如去甲丙咪嗪和舍曲林也無法改善[17]。在MAPK 家族中，除了MEK-ERK1/2這條途徑外，P38-MAPK 也被證明受到BDNF 表達的調節。 例如使用去N-3 多不飽和脂肪酸飲食飼喂小鼠[18]，結果發現小鼠額葉皮質的不飽和脂肪酸二十二碳六烯酸（DHA）的含量與BDNF 的表達和P38-MAPK 的活性成正相關，即DHA 下降，BDNF 含量和P38-MAPK 活性也下降； 補充DHA，BDNF 蛋白的表達也隨之增加。 使用P38-MAPK 的抑制劑進一步證實了此通路的調節作用：使用通路阻斷劑后，補充飲食DHA 對上調BDNF 表達失效，說明剝奪了DHA 是通過降低P38-MAPK 的活性來引起BDNF 減少的。

3.3 BDNF-TrkB-PI3K-Akt 通路

P13K/Akt 是重要的細胞存活通路，P13K 激活Akt后，介導胰島素、多種生長因子、凝血酶等誘發的細胞生長，能經多種途徑促進細胞存活。Akt 是P13K 信號轉導途徑中一個重要的下游靶激酶，激活后可使信號進一步轉導，參與生長、發育、分化和細胞的存活[19]。周璇和等[20]采用了通路抑制劑預處理，發現文拉法辛增加的Akt 和Fox03a 的磷酸化水平能夠被P13K 和Akt 特異性通路抑制劑所阻斷，進一步確認了抗抑郁藥文拉法辛的抗抑郁作用可能是部分通過P13K/Akt/Fox03a 通路調控Akt 以及Fox03a 的磷酸化水平發揮神經保護作用從而產生抗抑郁效果。 Luo 等[26]發現使用TrkB 抑制劑能消除大花八角醇對抑郁癥狀的改善， 減弱BDNF 和pAkt 的含量， 逆轉海馬區Bcl-2、caspase-3 的表達， 推測BDNF-TrkB 及其下游PI3K/Akt-Bcl-2/caspase-3 是抑郁癥的重要通路。

3.4 新的潛在通路

最近有研究發現[21]，在下丘腦神經元細胞中，除了已經被證明的cAMP-CREB 途徑外，黑皮質激素可能通過Src 或PI3K 調節ERK， 促進立早基因c-Fos表達，進而增加BDNF 的表達水平。

3.5 單胺遞質途徑與經典通路CREB-BDNF 的進一步連接

現在對于外界信號如何調節CREB-BDNF 這一經典通路又有了一些新的進展，補充了部分上游環節的潛在靶點，使通路圖進一步完整。 一直以來人們都認為抑郁癥與大腦神經遞質如5-HT 異常有關[22]，可能通過5-HT1A 受體調節CREB-BDNF。 但具體機制并不清晰。新的研究發現所有的單胺類抗抑郁藥物都能下調細胞死亡因子Sirt2 的表達， 進而增強神經可塑性標志物CREB-BDNF[23]。另有研究顯示，K+通道家族的TREK-1（TWIK-related K+channel 1）在情緒調節方面起作用。 TREK-1 阻斷劑能顯著上調PKApCREB-BDNF 信號通路， 并且與5-HT1A 受體存在協同效應[24]。

3.6 新型抗抑郁劑與經典通路BDNF-TrkB 進一步連接

H2S 被認為是一種新的抗抑郁物，但其機制一直未明。新的研究發現H2S 能夠阻斷皮質酮對神經細胞的毒性， 消除活性氧ROS 的聚集， 阻斷BDNF-TrkB通路，從而起到抗抑郁作用[25]。

4 小結與展望

一般認為抑郁癥的發病與單胺能神經遞質系統失調有關，單胺遞質學說成為抗抑郁藥研發的理論基礎。但此學說無法解釋臨床用藥出現的滯后或無效等問題。 因此人們開始致力于尋找其他的靶點，BDNF即是其中之一。圍繞BDNF 雖然已經開展了大量的研究，但其信號通路仍不甚清晰。是否還存在新的靶點？是否能在原有的通路間建立新的關聯？諸多新的研究結果提示：關于BDNF 的信號通路圖仍需不斷更新和完善。 只有全面的理解BDNF 及其信號網絡，才可能突破目前基于單胺遞質學說的抗抑郁困局，有望開發新一代的SSRI 替代藥物或者非單胺靶點藥物。

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