黑素瘤患者BRAF（V600E）抑制劑可逆性和適應性耐藥

針對BRAF或MEK激酶的小分子靶向藥物治療可能對BRAF（V600E）突變的黑素瘤有效，但不能避免耐藥。相反，BRAF（V600E）突變的結腸癌因反饋激活表皮生長因子受體（EGFR）對BRAF抑制劑具有天然耐藥。分析顯示，16例黑素瘤患者出現BRAF或MEK抑制劑耐藥后，6例有EGFR表達。作者采用染色質調節聚焦短發夾RNA（shRNA）文庫發現，抑制黑素瘤患者性別決定區Y-box10（SOX10）可導致 TGF-β 信號活化，從而上調EGFR和血小板源性生長因子受體b（PDGFRB）表達，證實了對BRAF和MEK抑制劑耐藥。黑素瘤EGFR表達或TGF-β處理可導致細胞表型生長緩慢，表現為癌基因誘導細胞衰老特征。然而，在BRAF或MEK抑制劑存在的條件下，EGFR表達或TGF-β處理則有利于細胞增殖。不同的黑素瘤細胞SOX10抑制水平不同，在藥物作用下低SOX10和高EGFR表達細胞迅速富集，而停止藥物作用則可逆轉這種結果。作者在6例EGFR陽性的耐藥黑素瘤患者標本中發現，4例患者SOX10缺失和TGF-β信號活化。研究結果為部分BRAF或MEK抑制劑耐藥的黑素瘤患者在停藥一段時間后，重新對這些藥物敏感提供了合理解釋，并可鑒定出那些停藥后重新治療可能獲益的EGFR陽性的黑素瘤患者。［Nature,2014,508（7494）:118-122］