他汀類藥物預防蛛網膜下腔出血患者遲發性腦血管痙攣的療效

岑雄圖 黃樹棟廣東省陽江市人民醫院神經內科，廣東陽江 529500

他汀類藥物預防蛛網膜下腔出血患者遲發性腦血管痙攣的療效

岑雄圖 黃樹棟
廣東省陽江市人民醫院神經內科，廣東陽江 529500

目的探析他汀類藥物預防蛛網膜下腔出血（SAH）患者遲發性腦血管痙攣（DCVS）的效果。 方法 選擇廣東省陽江市人民醫院2013年5月～2014年5月收治的首次診斷為SAH患者40例，隨機分為兩組，各20例。所有患者均予以止血、脫水降顱壓及尼莫地平靜滴治療，觀察組口服辛伐他汀20 mg/d，治療2周，對照組予以安慰劑，對比兩組療效。結果觀察組DCVS發生率[5.0%（1/20）]顯著低于對照組[35.0%（7/20）]，治療后大腦中動脈平均血流速度[（111.8±10.6）cm/s]顯著低于對照組[（130.5±13.4）cm/s]，差異均有統計學意義（P＜0.05、P＜0.01）；觀察組并發癥發生率[5.0%（1/20）]低于對照組[25.0%（5/20）]，治療后Hunt-Hess分級Ⅰ級患者較多，Ⅱ～Ⅳ級患者少于對照組，但差異無統計學意義（P＞0.05）。 結論SAH患者使用他汀類藥物可發揮DCVS預防作用，改善腦血流速度和臨床癥狀，降低并發癥發生風險，提高預后。

他汀類藥物；蛛網膜下腔出血；遲發性腦血管痙攣；預防

蛛網膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage，SAH）是45歲以下腦卒中患者的重要類型，發病率約為6/10萬，致死率和致殘率均較高，部分患者預后不良的原因是遲發性腦血管痙攣（delayed cerebral vasospasm，DCVS）[1]。DCVS多發生在發病后4～10 d，可導致腦出血和神經功能缺損。目前研究證實使用尼莫地平和三“H”治療可防治SAH患者DCVS[2]。他汀類藥物是一線降脂藥，且具有諸多降脂之外的作用，可增加腦血容量和促進血管、神經修復。本項目組（項目負責人黃樹棟）根據陽江市科技計劃項目《他汀類藥物預防蛛網膜下腔出血患者遲發型腦血管痙攣的研究》設計，納入部分首次診斷的SAH患者，預防性使用他汀類藥物，觀察療效，現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧分析40例2013年5月～2014年5月在廣東省陽江市人民醫院接受治療的首次診斷SAH患者。入選標準：符合SAH診斷標準[3]者，滿足以下條件：①急性起病，有頭痛、嘔吐癥狀；②腦膜刺激征陽性，腰穿為均勻性腦脊液；③經CT證實，并排除血腫、腦實質出者；首次發作者；排除嚴重心、肝、腎功能障礙者。所有患者按照隨機原則分為兩組，各20例。觀察組男9例，女11例；年齡31～69歲，平均（50.4±6.7）歲；發病后3～36 h入院，平均（18.5±3.6）h；根據CT表現Fisher分級，Ⅰ級3例（15.0%），Ⅱ級10例（50.0%），Ⅲ級7例（35.0%）；根據Hunt-Hess分級，Ⅱ級5例（25.0%），Ⅲ級8例（40.0%），Ⅳ級7例（35.0%）。對照組男8例，女12例；年齡33～71歲，平均（50.6±6.6）歲；發病后3～32 h入院，平均（18.3±3.7）h；根據CT表現Fisher分級，Ⅰ級2例（10.0%），Ⅱ級12例（60.0%），Ⅲ級6例（30.0%）；根據Hunt-Hess分級，Ⅱ級6例（30.0%），Ⅲ級9例（45.0%），Ⅳ級5例（25.0%）。兩組患者的性別、年齡、入院時間、Fisher分級及Hunt-Hess分級等基線特征比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

患者入院后接受統一基本支持治療，常規包括鎮靜、絕對臥床休息，保證患者大便通暢，此外還可給予常規止血藥物以及利尿藥物以降低顱內壓，并給予尼莫地平靜滴等對癥治療。尼莫地平使用方法：起始按0.5 mg/h尼莫地平（廠家：拜耳制藥；規格：50 mL/ 10 mg；批號：105403）給藥，2 h后，增至1.0 mg/h，連續使用20 mg，持續輸注至SAH后10～14 d。觀察組每天口服20 mg辛伐他汀（廠家：杭州默沙東制藥；規格：20 mg/片；批號：190001），治療2周，對照組予以安慰劑。

1.3 觀察指標

所有患者均在發病1周內行全腦血管造影（DSA）檢查，并于7～10 d或有臨床癥狀時行經顱多普勒（TCD）檢查。比較兩組DCVS發生率，再出血、腦積水、腦內血腫等并發癥發生率，治療前后大腦中動脈平均血流速度（VMCA）及治療后Hunt-Hess分級情況。

1.4 判斷和評價方法

遲發性DCVS診斷標準[4]：聯合TCD、DSA檢查結果做最終診斷，患者臨床有遲發型神經功能損傷表征，在排除電解質紊亂、代謝因素影響及毒性損害的情況下，采用TCD檢查發現VMCA超過120 cm/s；DSA結果顯示腦血管變細、顯影不清楚等痙攣表征。

1.5 統計學方法

采用統計軟件SPSS 16.0處理相關數據，計量資料采用均數±標準差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗，計數資料采用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組遲發性DCVS發生率比較

兩組患者均順利完成治療，觀察組DCVS發生率為5.0%（1/20），對照組為35.0%（7/20），差異有統計學意義（χ2=3.91，P＜0.05）。

2.2 兩組并發癥發生情況比較

觀察組并發癥發生率與對照組比較，差異無統計學意義（χ2=1.76，P＞0.05）。見表1。

2.3 兩組治療前后VMCA比較

兩組患者治療前VMCA比較差異無統計學意義（P＞0.05），觀察組治療后VMCA顯著低于對照組，差異有高度統計學意義（P＜0.01）。見表2。

2.4 兩組治療后Hunt-Hess分級情況比較

觀察組整體臨床癥狀改善優于對照組，Ⅰ級患者較多，Ⅱ級～Ⅳ級患者少于對照組，但差異均無統計學意義（均P＞0.05）。見表3。

3 討論

研究顯示，隨著人們生活水平的不斷提高，心血管疾病患者越來越多，其對人類生命健康造成嚴重影響。DSA資料表明，DCVS在SAH患者中的發生率高達70%，其中僅20%～30%出現腦血管痙攣癥狀[5]，可導致遲發性缺血性腦損害、嚴重的腦組織缺血甚至腦梗死。盡管采取積極治療措施，仍會有超過半數的患者最終發展成為腦梗死[6-7]。

多年來，諸多學者在SAH基礎和臨床研究方面做了大量工作，但截至目前，SAH后DCVS的發病機制尚不完全清除，亦未探索出有效的臨床治療方法。有學者認為引起SAH后DCVS因素較多，其共同作用導致該現象的發生，而目前臨床治療多只針對其中某一環節予以干預，以致治療效果并不理想。筆者認為，最為有效的治療方式是在應用最少藥物的前提下有效作用于多個發病環節，取得良好治療效果，此外還能夠降低臨床不良反應的發生，減少藥物費用以減輕患者的經濟負擔。目前，臨床普遍認為SAH后DCVS與血管收縮物質分泌增加或代謝減少、炎性反應、氧合血紅蛋白、離子通道紊亂、一氧化氮合成減少、血管細胞增殖和凋亡失衡等因素相關[8-9]。DCVS一旦發生則難以控制，后果嚴重，目前尚無明顯有效的藥物治療措施。因此，大多數研究都重點關注DCVS的預防。研究表明，內皮細胞功能損傷、一氧化氮與內皮素-1平衡失調、炎性因子作用對其發病具有較緊密的影響[10-11]。臨床觀察可發現，廣泛應用的降脂藥他汀類藥物能夠有效發揮除降血脂以外的作用，例如抑制炎癥因子表達、抗感染、保證內皮細胞功能正常發揮、促進一氧化氮的生成、減少黏附分子的表達、免疫抑制等作用[12-13]。因此深入研究他汀類藥物對腦血管痙攣的治療對降低SAH后DCVS具有重要意義。

有實驗表明，他汀類藥物具有通過增加一氧化氮合成酶增加絕對腦血流量的作用[14]。腦缺血實驗研究提示，他汀類藥物可發揮減少血小板活化，促進血管和神經發生的作用[15]。他汀類藥物具有十分明確的抗感染作用，有效對患者血脂水平進行調節，同時對動脈血管內皮功能進行調節，能夠較好地預防動脈粥樣硬化疾病的出現，預防缺血性卒中的發生，且藥物并發癥、禁忌證少，價格便宜，服用方便，可最大限度地減少不良反應的發生。因此，使用他汀類藥物預防SAH后DCVS可能是提高預后的新出路。已有報道提示，他汀類藥物能夠預防DCVS，并發揮神經保護作用[16]。他汀類藥物預防DCVS作用機制如下[17-18]：①其能夠有效抑制HMG-COA還原酶活性，降低細胞內膽固醇含量，減少能量代謝以起到影響腦血管收縮的作用，降低壓力負荷；②其與一氧化氮結合，有效增加腦動脈血流量，同時改善灌注情況，延緩腦動脈狹窄發展速度，促進腦部功能改善，減少意外事件的發生；③DCVS與缺血密不可分，該類藥物可促進生成膠原組織，增加纖維帽的穩定性，維持血液穩定，避免缺血性事件的發生；④通過調節粒細胞黏附分子以及內皮細胞等功能，降低炎性因子的表達，起到有效抗炎作用，控制疾病發生；⑤平滑肌細胞凋亡不足是內膜損傷后致使管腔狹窄的重要因素之一，他汀類藥物具有誘導血管壁平滑肌細胞凋亡的作用，平衡平滑肌細胞的凋亡和增殖，防止管腔狹窄。辛伐他汀作為HMG-COA還原酶抑制劑，可抑制膽固醇合成，上調肝細胞低密度脂蛋白受體，降低低密度脂蛋白膽固醇，升高高密度脂蛋白膽固醇水平；同時還能夠增加一氧化氮的合成，起到抗感染及促進內皮功能發揮的作用，以便有效改善腦組織血液供應情況，以減少缺血性傷害及卒中風險。

本研究對20例SAH患者預防性使用辛伐他汀治療，結果表明，觀察組DCVS發生率為5.0%，對照組為35.0%，差異有統計學意義（P＜0.05）。提示他汀類藥物可有效降低SAH患者DCVS的發生風險，對患者預后有較大的改觀。這與相關報道結果一致[13]。其作用機制與辛伐他汀類似，即能夠增加一氧化氮合成酶含量并促進其合成，增加內皮細胞生成一氧化氮。與此同時，其可以發揮抗感染作用，減弱SAH后血管局部炎癥，減少組織損傷，維持血管正常功能，進而解除DCVS。觀察組治療后VMCA顯著低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），且觀察組VMCA基本恢復正常，而對照組仍高于120 cm/s。提示他汀類藥物具有改善腦血流速度的作用。觀察組并發癥發生率為5.0%，對照組并發癥發生率為25.0%，觀察組并發癥發生率低于對照組，但差異無統計學意義（P＞0.05）。這可能是樣本量少造成的，提示他汀類藥物具有降低并發癥風險、提高預后的趨勢。此外，觀察組治療后Hunt-Hess分級情況優于對照組，但差異無統計學意義（P＞0.05）。這與樣本數少有關，該趨勢提示他汀類藥物可改善SAH患者癥狀，預防DCVS。由此可得，早期及時對自發性SAH患者使用辛伐他汀治療效果明顯，安全性較高，耐受情況較好；能有效治療SAH引起的腦血管痙攣，此外還能促進腦血管的自我調節，減少相關神經功能障礙的發生。

綜上所述，SAH患者使用他汀類藥物可發揮DCVS預防作用，改善腦血流速度和臨床癥狀，降低并發癥發生，同時提高預后效果。但臨床仍需進行進一步研究，以探索出最佳藥物使用量以提高辛伐他汀治療SAH的效果，以便更高效地開展臨床救治工作。因此在日后工作中要更加注意病例觀察，深入研究，以期達到最佳效果。

[1]王青松，李鋼.蛛網膜下腔出血后腦血管痙攣發病機制的研究新進展[J].中華神經醫學雜志，2013，12（4）：422-425.

[2]于亮.尼莫地平防治創傷性蛛網膜下腔出血早期腦血管痙攣[J].中國中西醫結合急救雜志，2011，18（3）：185-186.

[3]Servadei F，Picetti E.Traumatic subarachnoid hemorrhage[J]. World Neurosurg，2014，82（5）：597-598.

[4]Sarrafzadeh AS，Vajkoczy P，Bijlenga P，et al.Monitoring in neurointensive care-the challenge to detect delayed cerebral ischemia in high-grade aneurysmal SAH[J]. Front Neurol，2014，（5）：134.

[5]韋英海，吳振宏，歐陽強，等.老年蛛網膜下腔出血后腦血管痙攣患者黏附分子與細胞因子的表達[J].中國老年學雜志，2012，32（6）：1157-1158.

[6]馬輝，張濤，郭尚林，等.創傷性蛛網膜下腔出血后血管內皮生長因子與腦血管痙攣的相關性研究[J].中華創傷雜志，2013，29（1）：21-24.

[7]劉光健，陳俊，王云甫，等.蛛網膜下腔出血患者腦血管痙攣相關危險因素回顧性研究[J].中國神經精神疾病雜志，2010，36（9）：554-556.

[8]呂莉，王志芳，呼延良，等.阿司匹林聯合辛伐他汀治療急性腦梗死的臨床療效及對血液流變學的影響[J].世界最新醫學信息文摘：電子版，2014，（3）：85-86.

[9]Mori K，Yamamoto T，Nakao Y，et al.Novel neuroprotective effect of cisternal and intra-cerebral magnesium sulfate solution infusion on delayed cerebral death in rat hippocampal neurons after transient global ischemia[J]. Brain research，2012，1480：72-80.

[10]Sanelli PC，Anumula N，Gold R，et al.Outcomes-based assessment of a new reference standard for delayed cerebral ischemia related to vasospasm in aneurysmal subarachnoid hemorrhage[J].Academic Radiology，2012，19（9）：1066-1074.

[11]Woitzik J，Dreier JP，Hecht N，et al.Delayed cerebral ischemia and spreading depolarization in absence of angiographic vasospasm after subarachnoid hemorrhage[J]. Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism，2012，32（2）：203-212.

[12]Strong AJ，Mac Donald RL.Cortical spreading ischemia in the absence of proximal vasospasm after aneurysmal subarachnoid hemorrhage：evidence for a dual mechanism of delayed cerebral ischemia [J].Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism，2012，32（2）：201-202.

[13]Su SH，Xu W，Hai J，et al.Effects of statins-use for patients with aneurysmal subarachnoid hemorrhage：a metaanalysis of randomized controlled trials[J].Sci Rep，2014，4：4573.

[14]Rowland MJ，Hadjipavlou G，Kelly M，et al.Delayed cerebral ischaemia after subarachnoid haemorrhage：looking beyond vasospasm[J].British Journal of Anaesthesia，2012，109（3）：315-329.

[15]劉輝.瑞舒伐他汀治療高血脂癥無癥狀性腦缺血療效觀察[J].現代中西醫結合雜志，2012，21（34）：3819-3820.

[16]余秀.阿托伐他汀防治蛛網膜下腔出血后腦血管痙攣的臨床觀察[J].現代實用醫學，2010，22（11）：1267-1268，1302.

[17]唐霍全，仝海波，光俊榮，等.阿托伐他汀對蛛網膜下腔出血后腦血管痙攣的干預作用[J].中西醫結合心腦血管病雜志，2010，8（4）：463-464.

[18]馬健浩.瑞舒伐他汀對維持性血透心血管疾病發生率的影響[J].現代醫院，2013，13（5）：20-22.

Effects of statins on the prevention of subarachnoid hemorrhage of patients with delayed cerebral vasospasm

CEN Xiongtu HUANG Shudong
Department of Neurology,Yangjiang People's Hospital,Guangdong Province,Yangjiang 529500,China

ObjectiveTo explore and analyze the effects of statins on the prevention of subarachnoid hemorrhage(SAH) of patients with delayed cerebral vasospasm (DCVS).Methods Forty cases of patients with first diagnosed SAH from May 2013 to May 2014 in Yangjiang People's Hospital were selected and divided into two groups of 20 cases randomly. All patients were given homeostasis,dehydration,intracranial pressure reduction,and intravenous nimodipine treatment. Observation group was treated with Simvastatin 20 mg/d for two weeks,while control group was treated with placebo. The effects of both groups were compared.Results DCVS rate of observation group[5.0%(1/20)]was significantly lower than the control group[35.0%(7/20)].After treatment,VMCA[(111.8±10.6)cm/s]of observation group was significantly lower than the control group [(130.5±13.4)cm/s].The differences were statistically significant(P＜0.05,P＜0.01); complication rate of observation group[5.0%(1/20)]was lower than the control group[25.0%(5/20)].After treatment, patients with Hunt-HessⅠ level were more,patients withⅡ toⅣ level were less than control group,the differences were not statistically significant(P＞0.05).Conclusion Statins are effective in the prevention of DCVS for patients with SAH,which can improve cerebral blood flow velocity and clinical symptoms,reduce the risk of complications,and improve prognosis.

Statins;Subarachnoid hemorrhage;Delayed cerebral vasospasm;Prevention

R743.3

A

1673-7210（2015）03（c）-0142-04

2014-09-18本文編輯：張瑜杰）

廣東省陽江市科技計劃項目。