芪藶強心對心梗后兔心功能及心肌電生理的影響

周明敏 黨 松 王 晞 黃從新武漢大學人民醫院心血管內科，湖北武漢 430060

芪藶強心對心梗后兔心功能及心肌電生理的影響

周明敏 黨 松 王 晞 黃從新▲
武漢大學人民醫院心血管內科，湖北武漢 430060

目的觀察中成藥芪藶強心對新西蘭大耳白兔心肌梗死模型的心功能及心臟電生理特性的影響，以探討其治療心梗后心衰及心律失常的機制。 方法 將24只新西蘭大耳兔隨機分為假手術組、心梗對照組、心梗芪藶強心組，每組8只。以人工結扎兔心臟冠脈左回旋支建立心梗模型，心梗芪藶強心組于建立心梗模型的第1天開始灌胃給予芪藶強心粉末[0.3 g/（kg·d）]。4周后，行超聲心動圖檢查及在體電生理研究。 結果①與假手術組比較，心梗對照組左心室收縮末期內徑（LVESD）、左心室舒張末期內徑（LVEDD）、左心室后壁厚度（LVPWD）、舒張末期室間隔厚度（IVSD）增大（P＜0.05），左心室射血分數（LVEF）、左心室短軸縮短分數（LVFS）減小（P＜0.05）；與心梗對照組比較，心梗芪藶強心組LVESD、LVEDD、LVPWD、IVSD減小（P＜0.05），LVEF、LVFS增大（P＜0.05）。②與假手術組比較，心梗對照組左室梗死周邊區和正常區動作電位時程（APD）幅值明顯降低（P＜0.05）；周邊區動作電位時限復極90%時間（MAPD90）明顯縮短（P＜0.05），有效不應期（ERP）明顯延長（P＜0.05）；正常區MAPD90、ERP明顯延長（P＜0.05）。與心梗對照組比較，心梗芪藶強心組左室梗死周邊區和正常區APD幅值明顯升高（P＜0.05），周邊區MAPD90明顯延長（P＜0.05），正常區MAPD90明顯縮短（P＜0.05）。 結論 芪藶強心膠囊可通過改善因心肌細胞缺血引起的心功能減退和抑制心室重構、延長心肌細胞梗死周邊區心肌異常縮短的APD、縮短遠離梗死區域心肌異常延長的APD、縮短心肌細胞的ERP來治療心肌梗死后室性心律失常。

芪藶強心；心肌梗死；兔；心功能；電生理

急性心肌梗死是心臟病的急性表現，參與心肌梗死、心律失常的機制非常復雜，與結構重構及電重構密切相關。心肌細胞的自律性、興奮性、傳導性的改變引發異位起搏點、后除極、傳導異常、折返、自律性升高等，從而導致心律失常，尤其是心肌梗死后惡性心律失常，臨床上致殘率、病死率極高。因此尋找既可改善心功能又能逆轉電重構與結構重構的藥物或手段，對防止心肌梗死后心律失常的發生至關重要。已有相關報道認為中成藥芪藶強心對急性心肌梗死后心功能有顯著的改善，對心律失常也有較好的療效[1-2]。因此，本研究的目的是通過建立心肌梗死模型來觀察芪藶強心對心肌梗死后心功能及電重構的影響，探討其主要效應與作用機制，為臨床心肌梗死后心力衰竭合并心律失常的治療提供相應的理論基礎。

1 材料與方法

1.1 實驗動物

健康新西蘭大耳兔24只，雌雄不限，體重2.5～3.5 kg，隨機分為3組：假手術組、心梗對照組、心梗芪藶強心組，每組8只。其中假手術組只開胸，暴露心臟，不結扎冠脈；心梗對照組予以人工結扎兔心臟冠脈左回旋支建立心梗模型；心梗芪藶強心組于人工結扎兔心臟冠脈左回旋支建立心梗模型后第1天開始以芪藶強心原粉[0.3 g/（kg·d）]灌胃，每日1次，連續喂藥4周。

1.2 心梗模型制備

采用人工結扎兔心臟冠脈左回旋支制作兔急性心肌梗死的模型[3]。用3%的戊巴比妥鈉（30 mg/kg）經兔耳緣靜脈麻醉后，從胸骨左側0.5～0.7 cm處逐層切開皮膚、皮下組織、肌肉，暴露肋軟骨。小止血鉗夾斷3、4肋軟骨，鈍性分離，鉗夾肋間內、外肌止血。上、下緣游離出2.5 cm左右的縱行切口，小心剪開縱隔胸膜，露出心包。雙側拉鉤，用鑷子或止血鉗夾起心包壁層并剪開，暴露心臟（剪開時要十分小心，勿損傷左側胸膜）。保持胸膜腔的完整性（若損傷了胸膜腔，應啟動呼吸機以維持正常呼吸）。仔細觀察兔左冠狀動脈及其分支的解剖學位置（可借助工具，以充分暴露視野）找出左冠狀動脈的旋支及左室支。眼科5-0或6-0針線縫扎左旋支，內徑0.5 cm的硅膠管套線，束緊后緊貼硅膠管的上端用止血鉗夾緊線，觀察心肌的顏色變化及結扎前、后心電圖改變。心肌的顏色變化由紅色變暗灰色，中心缺血區周邊有暗紅色的充血帶顯示。心電圖出現明顯的ST段抬高（Ⅱ、Ⅲ、avF導聯）。至此，心肌的缺血模型制備確切。假手術組只暴露心臟，不結扎冠脈。術后予以青霉素80萬U肌內注射，連續3 d，預防感染。

1.3 超聲心動圖檢測

在造模前和人工結扎兔心臟冠脈左回旋支建立心梗模型術后4周，分別采用vivid7超聲診斷儀（美國GE公司），行超聲心動圖檢查，測量以下6項指標：左心室收縮末期內徑（LVESD）、左心室舒張末期內徑（LVEDD）、左心室后壁厚度（LVPWD）、舒張末期室間隔厚度（IVSD）、左心室射血分數（LVEF）和左心室短軸縮短分數（LVFS）。

1.4 在體電生理研究

人工結扎兔心臟冠脈左回旋支建立心梗模型后4周，兔麻醉后，開胸暴露心臟，利用LEAD 2000B 32道生理記錄儀（四川錦江通用實業有限公司），分別以自制的接觸式電極依次記錄左右心房游離壁、左右心室心尖部的單相動作電位（MAP），測量單相動作電位復極90%（MAPD90）的時間。以S1S2期前程控刺激測量左右心房、左右心室的有效不應期（ERP），刺激電壓為2倍域強度，脈寬2 ms，S1S1為200 ms，S2從190 ms開始負掃，步長10 ms，8∶1，以未引起應激的最長S1S2間期為ERP。以自制插入式3層 （心室的內、中、外膜層）銀針電極記錄左心室心尖部MAP，計算跨壁復極離散度（TDR），即內、外、中層心肌中最長的MAPD90與最短MAPD90之差。

1.5 統計學方法

采用SPSS 17.0統計軟件。計量資料采用均數±標準差（x±s）表示，采用單因素方差分析比較各組的參數差異，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 心梗模型情況

人工結扎兔心臟冠脈左回旋支建立心梗模型后，經體外心電圖監測，以心電圖Ⅱ、Ⅲ、avF導聯ST段抬高0.2 mV作為手術成功標志，且心室肌有缺血出現。

2.2 芪藶強心對心功能的影響

人工結扎兔心臟冠脈左回旋支建立心梗模型后4周，假手術組、心梗對照組、心梗芪藶強心組超聲心動圖檢查結果見圖1。與假手術組比較，心梗對照組LVESD、LVEDD、LVPWD、IVSD增大（P＜0.05），LVEF、LVFS減少（P＜0.05）；與心梗對照組比較，心梗芪藶強心組LVESD、LVEDD、LVPWD、IVSD減小（P＜0.05），LVEF、LVFS增大（P＜0.05），見表1。

2.3 芪藶強心對心室肌APD幅值、單相動作電位時限及有效不應期的影響

與假手術組比較，心梗對照組左室梗死周邊區和正常區動作電位時程（APD）幅值明顯降低（P＜0.05）；周邊區MAPD90明顯縮短 （P＜0.05），ERP明顯延長（P＜0.05）；正常區MAPD90、ERP明顯延長（P＜0.05）。與心梗對照組比較，心梗芪藶強心組左室梗死周邊區和正常區APD幅值明顯升高（P＜0.05），周邊區MAPD90明顯延長（P＜0.05），正常區MAPD90明顯縮短（P＜0.05）。見表2。

3 討論

本研究采用人工結扎兔心臟冠脈左回旋支建立的方法制作急性心肌梗死模型，該方法模擬了人體心肌梗死時心臟前負荷增加引發心力衰竭的病理生理過程。實驗中兔心肌梗死造模心電圖出現明顯的ST段抬高（Ⅱ、Ⅲ、avF導聯）。至此，心肌的缺血模型制備確切，超聲心動圖檢查提示有反流，組間差異無統計學意義。模型的制作上有嚴格的標準，使模型動物在兩組之間具有一致性。本研究結果發現，芪藶強心可明顯改善前負荷增加對心功能的影響，心梗對照組與假手術組比較LVESD、LVEDD、LVPWD、IVSD擴大，LVEF、LVFS減少。既往臨床研究[4]亦發現，在心肌梗死后心力衰竭常規治療的基礎上，聯合使用芪藶強心膠囊，可進一步改善心功能，縮小LVESD，增大LVEF，降低血漿腦鈉肽（BNP）濃度。芪藶強心組方由黃芪、人參、丹參、附子、澤瀉、葶藶子、桂枝、玉竹、香加皮、紅花、陳皮等藥物成分組成[4-5]。方中黃芪與葶藶子瀉肺益氣利水，丹參和紅花活血化瘀，人參補氣通絡，五加皮與澤瀉利水強心利尿消腫，玉竹養心陰以防利水傷正，陳皮與桂枝辛溫通絡，溫陽化氣[6-7]。總之，芪藶強心膠囊能增加心肌收縮力、心輸出量、腎血流量、利尿消腫，改善患者自身的血流動力學，緩解心力衰竭癥狀，具有傳統的強心、利尿、擴血管作用，從而顯示出中藥復方制劑多靶點、多環節、多途徑的治療優勢，為治療心力衰竭開辟了新途徑。芪藶強心還具有一定的抗心律失常效應，對室性心律失常有較好的臨床療效[8-9]。芪藶強心可改善心肌缺血，同時也可有效地抗交感神經興奮和阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統[10-11]，可以改善心肌電生理，從而有效地減少室性心律失常的發生。本研究中，芪藶強心除改善心功能外，對心室電生理特性亦產生了顯著影響，改善因前后負荷增加引起的心室電生理改變，表現為與心梗對照組比較，心梗芪藶強心組可延長心肌梗死周邊及正常區心室肌APD幅值，縮短ERP，使心室的電特性趨近于生理狀態。

本研究發現，心梗對照組較假手術組心室梗死周邊區MAPD90縮短，正常區延長；而心梗芪藶強心組MAPD90較心梗對照組心室梗死周邊區MAPD90延長，正常區明顯縮短。已有研究表明[12-13]，在心肌細胞發生梗死后，心肌梗死心室肌細胞電生理發生改變。芪藶強心在治療心肌梗死并發室性心律失常時，考慮是通過改變離子通道來延長梗死周邊區心室MAPD90，縮短正常區的心室MAPD90，縮短心室肌的ERP，使心室的電特性趨近于生理狀態，從而發揮抗室性心律失常作用。當然，這還需要做進一步的研究。

綜上所述，芪藶強心膠囊含有多種中藥成分，功效不同，對心臟功能和電生理的影響具有綜合效應，可通過改善心功能、抑制心室電重構發揮抗心律失常作用。

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Effect of Qiliqiangxin on cardiac function and electrophysiology in rabbits with myocardial infarction

ZHOU Mingmin DANG SongWANG XiHUANG Congxin
Department of Cardiology,Renmin Hospital of Wuhan University,Hubei Province,Wuhan 430060,China

ObjectiveTo evaluate the effects of traditional Chinese medicine Qiliqiangxin(QLQX)on the cardiac function and the cardiac electrophysiological characteristics after myocardial infarction (MI)in New Zealand white rabbits, so as to explore the mechanism of QLQX against heart failure and antiarrhythmic after myocardial infarction.Methods Twenty four rabbits were randomly divided into three groups:sham-operated group (n=8),MI group (n=8)and QLQX group(n=8).Rabbits were adapted to left sternal thoracotomy and hearts were exposed.QLQX group was given QLQX [0.3 g/(kg·d)]by gastric gavage one day after the establishment of MI model.The ultrasonic echocardiography was examined and electrophysiology in vivo was studied.Results①Compared with sham operation group,left ventricular end-systolic dimensions(LVESD),left ventricular end-diastolic dimensions(LVEDD),left ventricular posterior wall depth (LVPWD)and IVSD in MI group increased (P＜0.05),LVEF,LVFS decreased (P＜0.05);compared with MI group,LVESD,LVEDD,LVPWD,IVSD in QLQX group decreased (P＜0.05),LVFS and LVEF increased (P＜0.05).②Compared with the sham operation group,the action potential duration (APD)amplitude of left ventricular infarction surrounding region and normal region in MI group decreased significantly(P＜0.05);the MAPD90of surrounding region was shortened obviously(P＜0.05),ERP was prolonged significantly(P＜0.05);the MAPD90,ERP of normal region was prolonged significantly (P＜0.05);compared with MI group,the APD amplitude of left ventricular infarction surrounding region and normal region in QLQX group was significantly increased (P＜0.05),the MAPD90of peripheral region was prolonged significantly (P＜0.05),the MAPD90of normal region was shortened obviously (P＜0.05).Conclusion QLQX Capsule can treat ventricular arrhythmias after MI through improving heart failure caused by myocardial ischemia,inhibiting ventricular remodeling,prolonging abnormal shortened APD of ventricular infarction surrounding region,shortening abnormal prolonged APD away from the infarction area and ERP of myocardial cells.

Qiliqiangxin;Myocardial infarction;Rabbit;Cardiac function;Electrophysiology

R542.22

A

1673-7210（2015）03（c）-0014-04

2014-11-09本文編輯：張瑜杰）

國家重點基礎研究發展計劃（973計劃）課題（編號2012CB518604）。

周明敏（1984.5-），男，湖北鄂州人，武漢大學人民醫院心血管內科2012級在讀碩士研究生；研究方向：心律失常及心臟電生理。

▲通訊作者