急性缺血性卒中抑郁-執行功能障礙綜合征與膽堿能通路白質病變的關系研究

胡蓉，潘小平，楊淞然，李廣生，莫小恩，王小娟，陳樹達

1997年Alexopoulos提出了“血管性抑郁”假說，指出了血管性病變包括腦白質病變、腦梗死以及血管危險因素等在抑郁發病過程中有獨特作用的機制[1]。卒中后抑郁-執行功能障礙綜合征（depression-executive dysfunction syndrome，DES）對抗抑郁治療的效果較差[2]，目前對于DES的病因、發病機制以及神經生化的改變機制尚未明確[3-4]，研究認為DES發病機制主要是破壞額葉-紋狀體環路所致，腦白質病變與執行功能障礙以及老年性抑郁均有關聯，但先前的研究尚未發現腦白質病變與抑郁-執行功能障礙有關[5]，本研究使用膽堿能通路白質病變量表（cholinergic pathways hyperintensities scale，CHIPS）對膽堿能通路上的白質病變進行評估，從膽堿能通路方向來探討缺血性卒中DES與白質病變的關系。

1 對象和方法

1.1 研究對象 研究對象為2011年3月～2012年6月在廣州市第一人民醫院神經內科住院的急性缺血性卒中患者，遵循連續入組的原則。課題研究經醫院倫理委員會批準，并遵循受試者本人知情同意的原則。入組標準：①入組前2周內有新發的急性缺血性卒中，診斷符合第四屆全國腦血管病學術會議制訂的診斷標準[6]；②年齡40～85歲；③本次卒中后神經系統體征及臨床癥狀已保持穩定；④意識清楚，能完成各項檢查和測評。排除標準：①有精神分裂癥、非卒中后焦慮抑郁癥等精神病史者；②卒中前已明確診斷有癡呆、認知功能障礙及帕金森病史者；③失語、嚴重的聽力或視力障礙、嚴重偏癱等影響認知功能評估的患者；④嚴重的心肺肝腎功能不全者或者昏迷等意識障礙者；⑤已知的惡性腦腫瘤影響認知功能的評估或者有腫瘤病史者；⑥有癲癇病史者。

1.2 臨床評估 收集患者的年齡、性別、既往病史（糖尿病、高血壓、脂代謝紊亂、腦血管病）吸煙、飲酒等臨床資料。

1.2.1 執行功能評估：出院前由神經內科醫生對研究對象使用Mattis癡呆評定量表起始/持續因子（Mattis dementia rating scaleinitiation/perseveration subset，MDRS I/P）進行執行功能的評定，MDRS I/P量表由語言起始和持續、動作交替及書寫運動3個部分組成，總分0～37分，≤26分為執行功能障礙[7-8]。

1.2.2 抑郁狀態評估：出院前由精神心理科醫生按照美國《精神障礙的診斷與統計手冊》第四版（diagnostic and statistical manual of mental disorders Ⅳ，DSM-Ⅳ）中抑郁癥的診斷標準對患者是否有抑郁進行評定[9]。

1.2.3 入組的研究對象中有抑郁且有執行功能障礙的患者為DES組，其余的患者為非DES組。

1.3 影像學評估 所有入組患者均于入院后1周內接受頭顱磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）檢查，包括T1加權像、T2加權像和液體衰減反轉回復（fluid-attenuation inversion recovery，FLAIR）序列，并對其進行膽堿能通路上白質病變的評分。使用CHIPS評估膽堿能通路上不同層面白質病變的損傷程度，計分在FLAIR序列進行，該量表是建立在膽堿能通路上一種半定量影像學評估方法，按照從下至上低外囊、高外囊、放射冠、半卵圓中心4個層面進行評分，其中低外囊層面和半卵圓中心層面都分為左前、右前、左后和右后4個區域，高外囊層面和放射冠層面都分為左前、右前、左后、右后、左側扣帶回和右側扣帶回6個區域，左右大腦半球各10個區，總共20個區。每個區病變程度計0～2分：0分，無病變；1分，輕度（病變面積少于該區域面積的50%）；2分，中度至重度（病變面積大于或等于該區域面積的50%）。每個層面左右前后所有區評分之和為該層面的原始分，各層面的原始分根據膽堿能纖維分布密度進行加權處理，低外囊層面加權系數為4，高外囊層面加權系數為3，放射冠層面加權系數為2，半卵圓中心層面加權系數為1，即各層面最終的分數為該層面的原始分×加權系數，最后總分為4個層面最終分數之和[10]（圖1）。

1.4 統計學分析 統計學分析采用SPSS 13.0統計分析軟件。計量資料符合正態分布，用表示，2組間比較用獨立t檢驗；計數資料用率表示，2組間比較用卡方檢驗，P＜0.05為差異有顯著性。

2 結果

2.1 一般資料 本研究入組急性缺血性卒中患者119例，DES組18例，占15.13%，非DES組101例，占84.87%。DES組與非DES組年齡、性別無顯著差異，DES組與非DES組之間既往病史、吸煙及飲酒的比率亦無顯著差異（表1）。

2.2 兩組間膽堿能通路上白質病變評分的比較使用CHIPS評分量表對膽堿能通路上的白質病變進行評分，結果表明：DES組與非DES組比較膽堿能通路上的白質病變總分較高，差異有顯著性，DES組高外囊層面的評分較DES組高，差異具有顯著性，低外囊層面、放射冠層面及半卵圓中心層面評分均顯著差異（表2）。

3 討論

急性缺血性卒中有著高發病率、高致殘率、高死亡率的特點，給社會和家庭帶來沉重的負擔，隨著醫療技術的不斷提高，人們在重視急性期治療的同時，更多地開始關注患者恢復期和后遺癥期的治療和康復，使患者具有更高的生活質量，而卒中后的情感障礙和認知功能障礙是其中的2項核心內容[11]。

國外報道卒中后DES發病率為13%～22%[12-14]，國內尚未見相關報道，本研究結果中卒中后DES的患者占15.13%。DES患者有獨特的臨床表現，主要表現為：言語流暢性減退、視空間命名受損、精神運動遲緩、興趣下降以及行為偏執等[5]。國外的研究表明，合并有執行功能障礙的抑郁患者其失業率是不伴執行功能障礙患者的3倍，抑郁和執行功能障礙與日常生活能力評分是相關的。復雜活動的障礙使患者工作效率下降，增加了他們在工作中的壓力，甚至使他們過早地退休或者失業，該綜合征的臨床表現可嚴重影響患者的工作及生活質量[15-16]，且與卒中在短期內復發密切相關[17]。

圖1 CHIPS評分的頭顱MRI的參考層面及解剖依據[10]

表1 DES組與非DES組基線和臨床資料比較

表2 DES組與非DES組膽堿通路上不同層面的白質病變評分的比較

本課題使用CHIPS對不同MRI層面膽堿能通路上的白質病變進行評分，研究結果發現：急性缺血性卒中DES患者較非DES患者CHIPS分數更高，且以高外囊層面最明顯。本課題研究結果提示急性缺血性卒中DES與膽堿能通路上的白質病變關系密切，膽堿能遞質其主要作用在于注意力的影響，其次是影響學習和記憶。基底前腦的Broca斜角帶核、內側隔核和Meynert基底核均可以發出膽堿能纖維，其中最主要的是由Meynert基底核發出神經至大腦皮層[18-19]，因此本課題組推測腦白質病變可能導致了從Meynert基底核發出的并向不同的皮質區域放射的纖維的廣泛中斷，從而引起膽堿能遞質缺乏，出現認知功能障礙和情感障礙。

國外的研究認為膽堿能通路上的白質病變與癡呆的嚴重程度密切相關，在阿爾茨海默病、帕金森癡呆及路易體癡呆三種疾病中，CHIPS總分均較健康人群明顯增高[20]，膽堿能的缺乏與臨床上的認知功能障礙有關，尤其是前額葉功能[21]。也有研究報道，帕金森癡呆組與帕金森輕度認知功能障礙組和帕金森認知功能正常組相比較，膽堿能通路上白質病變更為嚴重，同時膽堿能通路上白質病變與前額葉的執行功能和注意力有關[22]。國內有研究提出帕金森患者在疾病早期出現較廣泛的腦白質改變，可能是其非運動癥狀的病理基礎[23]。近幾年的研究證實導致血管性認知功能障礙一個重要的原因是膽堿能神經遞質的異常[24]，也有證據表明前額葉皮質系統和杏仁核的功能障礙與膽堿能系統的活性降低有關[25]，這些研究發現支持本課題的結論，即作為血管性因素導致的DES可能是由于膽堿能遞質的異常所致。有研究認為，額葉-紋狀體環路的破壞可能是產生DES的原因，其中包括梗死灶對環路的影響，但其研究尚未發現腦白質病變與抑郁-執行功能障礙有關，這個結果可能與其入組的患者有著較嚴重的腦血管疾病有關[5]。

本研究發現急性缺血性卒中DES與膽堿能通路白質病變關系密切，這將提示膽堿酯酶抑制劑可能對DES有效，在目前DES對抗抑郁治療效果差的情況下，將為其治療的研究提供新的方向。

本研究的樣本量較少，尚需進一步擴大樣本量，并結合使用MRI波譜等分子影像學技術對DES患者腦內的膽堿能遞質進行定量研究，另一方面也需要觀察膽堿酯酶抑制劑等藥物治療DES的臨床效果，進一步驗證研究結果。

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【點睛】

本研究從膽堿能通路方面發現卒中后抑郁-執行功能障礙綜合征與白質病變的關系密切。