成人Ph陽(yáng)性急性淋巴細(xì)胞白血病治療進(jìn)展

楊，王 利

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，重慶 400016）

急性淋巴細(xì)胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）是血液系統(tǒng)惡性腫瘤，兒童較為常見。其中，費(fèi)城染色體（Philadelphia Chromosome，Ph染色體）陽(yáng)性的ALL則在成人多見，約為33%，兒童中僅為5%或更少［1］。Ph染色體是一種特異性染色體，為第9號(hào)與第 22號(hào)染色體長(zhǎng)臂部分區(qū)帶的易位，表達(dá) BCR/ABL（breakpoint cluster region /abelson）融合基因［2-3］，根據(jù) BCR 基因斷裂位點(diǎn)的不同分為P190，P210，P230 3種類型，其中以P190及P210兩種類型較常見。常規(guī)化學(xué)治療（簡(jiǎn)稱化療）難以使Ph陽(yáng)性ALL患者獲得較高生存期，隨著酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKIs）的引入，Ph陽(yáng)性 ALL的治療模式、療效及預(yù)后發(fā)生了較大的改變。

1 靶向藥物——TK Is類

BCR/ABL融合蛋白具有酪氨酸激酶活性，通過(guò)三磷酸腺苷（ATP）和含酪氨酸的底物結(jié)合催化ATP的磷酸基轉(zhuǎn)移到蛋白質(zhì)的酪氨酸殘基上，這一活動(dòng)導(dǎo)致骨髓細(xì)胞過(guò)度增殖，從而形成白血病細(xì)胞。TKIs通過(guò)與ATP或底物競(jìng)爭(zhēng)位于激酶中心的結(jié)合位點(diǎn)，阻斷ATP轉(zhuǎn)移到BCR/ABL酪氨酸激酶上，從而抑制激酶活性，使BCR/ABL起作用所需的基質(zhì)不能被磷酸化，從而達(dá)到抗腫瘤的目的［4］。

1）伊馬替尼

伊馬替尼是第1代TKIs，主要抑制ABL基因，阻止ATP與BCR/ABL結(jié)合，防止活化致癌蛋白的構(gòu)象轉(zhuǎn)換［1］。此外，伊馬替尼還可抑制血小板衍生生長(zhǎng)因子（PDGF）受體、干細(xì)胞因子（SCF）、c-Kit受體的酪氨酸激酶，從而抑制由PDGF和SCF介導(dǎo)的細(xì)胞行為［4］。Ottmann 等［5］將 55 例初診的 Ph 陽(yáng)性 ALL 患者隨機(jī)分為伊馬替尼單藥組（600mg/d，共4周）和多藥聯(lián)合化療（地塞米松、長(zhǎng)春地辛、伊達(dá)比星、阿糖胞苷等藥物）組，兩組完全緩解（complete remission，CR）率分別為 96.3% 和50%，嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率分別為39%和90%，伊馬替尼誘導(dǎo)組治療相關(guān)死亡率為0，而化療誘導(dǎo)組的治療相關(guān)死亡率為7.7%。由此可見，伊馬替尼有較好的臨床療效及安全性。Fielding等［6］英國(guó)多中心臨床試驗(yàn)研究伊馬替尼聯(lián)合化療治療Ph陽(yáng)性ALL長(zhǎng)期結(jié)果表明，伊馬替尼聯(lián)合化療和單用化療 CR率分別為92%（161/175）和82%（219/266），且差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＝0.004）；4 年總體生存（overall survival，OS）率分別為 38%（67 例）和 22% （69 例）。因此，伊馬替尼的加入不僅可提高Ph陽(yáng)性ALL患者的緩解率，還可以提高患者生存率。

2）尼洛替尼

尼洛替尼是第2代TKIs，與ABL激酶結(jié)合的親和力比伊馬替尼強(qiáng)25倍，能夠有效克服引起伊馬替尼耐藥的除T315I突變以外的多種BCR/ABL突變。尼洛替尼為高親和力的、以氨基嘧啶為基礎(chǔ)的ATP競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，對(duì)BCR/ABL活性的抑制更具有特異性［7-9］。在尼洛替尼Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，Ottmann 等［7］選用 40 例復(fù)發(fā)難治性成人Ph陽(yáng)性ALL患者進(jìn)行研究，采用尼洛替尼單藥治療，400mg，每日2次，平均治療52 d，有18例（45%）患者獲得CR，中位OS為5.2個(gè)月，12個(gè)月存活率為27%。在日本，Usuki等［8］對(duì)尼洛替尼進(jìn)行Ⅱ期試驗(yàn)，旨在研究其臨床療效，共選擇31例對(duì)伊馬替尼耐藥的慢性髓系白血病（CML）或Ph陽(yáng)性ALL患者（其中ALL為7例），使用尼洛替尼400mg、每日2次單藥治療長(zhǎng)達(dá)36個(gè)月，其中CML慢性期患者CR率為81.3%，1例CML加速期患者CR持續(xù)3年；在7例Ph陽(yáng)性ALL患者中，有3例獲得CR，持續(xù)時(shí)間分別為 58，108，470 d，1例疾病穩(wěn)定，3例疾病進(jìn)展，其中4例患者監(jiān)測(cè)到T315I或E255V突變。最終，所有患者因疾病進(jìn)展或并發(fā)癥而中斷治療，尼洛替尼平均使用時(shí)間為56 d。

3）達(dá)沙替尼

達(dá)沙替尼亦屬第 2代 TKIs，可靶向TKIs家族的多種激酶。與伊馬替尼及尼洛替尼不同的是，它與BCR/ABL激酶的無(wú)活性及有活性構(gòu)型均可結(jié)合。它還可抑制其他酪氨酸激酶，如Src家族激酶、c-Kit和EPH受體A2及PDGF受體。它可抑制除T315I突變以外，對(duì)高劑量伊馬替尼耐藥的多種突變［9］。Foà 等［10］對(duì) 53 例年齡大于 18 歲的初診為Ph陽(yáng)性ALL患者進(jìn)行達(dá)沙替尼誘導(dǎo)緩解治療84 d，前32 d加用激素及鞘內(nèi)注射治療。結(jié)果53例患者全部獲得血液學(xué)CR，中位 OS 和無(wú)疾病生存期（disease free survival，DFS）分別為30.8個(gè)月和21.5個(gè)月；長(zhǎng)期隨訪20個(gè)月，有23例患者復(fù)發(fā)，其中有 12例檢測(cè)到 T315I突變基因。Benjamini等［11］報(bào)道，19例復(fù)發(fā)性Ph陽(yáng)性ALL患者采用Hyper CVAD化療方案與達(dá)沙替尼聯(lián)合治療8個(gè)療程，誘導(dǎo)后血液學(xué)CR率68%（13例），細(xì)胞遺傳學(xué)CR率94%（16例），隨后予以VP化療方案和達(dá)沙替尼維持治療2年，3年持續(xù)CR率為30%，3年生存率為26%（4例），5年生存率為11%（2例）。

4）博舒替尼

博舒替尼也為第2代TKIs，是一種強(qiáng)效Src和ABL激酶雙重抑制劑，既能抑制多種人腫瘤細(xì)胞中Src蛋白的自主磷酸化，具有高效的抗增殖活性，還可抑制細(xì)胞的增殖和存活，對(duì)Y253F，E255K和 D276G等突變體有效，但對(duì) T315I突變體無(wú)效［12］。目前，主要用于治療Ph陽(yáng)性CML。在一項(xiàng)用博舒替尼單藥治療試驗(yàn)中，選擇28例對(duì)伊馬替尼耐藥的CML慢性期患者，給予博舒替尼500mg，每日1次，6個(gè)月細(xì)胞遺傳學(xué)緩解率為36%，分子學(xué)緩解率為43%；2年無(wú)疾病進(jìn)展率和OS率分別為94%和96%［13］。該藥目前用于Ph陽(yáng)性ALL治療的臨床資料較少。

5）普納替尼

普納替尼是第3代TKIs，對(duì)目前檢測(cè)到的伊馬替尼耐藥基因突變（包括T315I）均有效［14-15］。盡管達(dá)沙替尼和尼洛替尼對(duì)伊馬替尼耐藥的大多數(shù)基因突變有效，但對(duì)T315I突變無(wú)效。T315I突變是ABL殘基315位氨基酸由野生型的蘇氨酸置換為異亮氨酸，它雖然不擾亂BCR/ABL基因的整體結(jié)構(gòu)，但會(huì)阻止伊馬替尼進(jìn)入ATP結(jié)合的結(jié)構(gòu)域，故又稱為“看門基因突變”。普納替尼的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)特征是從嘌呤支架延續(xù)的1個(gè)C≡C，使其可巧妙地避開T315I突變產(chǎn)生的空間位阻作用。除C≡C之外的亞結(jié)構(gòu)特征與伊馬替尼十分相似。因此，普納替尼不僅能抑制BCR/ABL T315I，也能抑制 BCR /ABL 本身［14］。Cortes 等［15］在普納替尼Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，選擇449例對(duì)第1，2代TKIs耐藥、不可耐受其副作用或有T315I突變的CML及Ph陽(yáng)性ALL患者進(jìn)行普納替尼單藥治療，45mg，每日1次，在CML患者中有顯著療效。在32例Ph陽(yáng)性ALL患者中，41%的患者獲得血液學(xué)緩解，47%獲得了細(xì)胞遺傳學(xué)緩解；伴和不伴ABL T315I突變的緩解率分別為36%和50%；1年內(nèi)預(yù)計(jì)無(wú)疾病進(jìn)展生存率為7%，OS率為40%。另一項(xiàng)普納替尼臨床療效的試驗(yàn)研究表明，對(duì)81例Ph陽(yáng)性ALL復(fù)發(fā)患者同樣給予普納替尼45mg，每日1次，37%的患者獲得血液學(xué)緩解，27%的患者獲得細(xì)胞遺傳學(xué)緩解［3］，表明其是目前唯一對(duì)有T315I突變的BCR/ABL基因有抑制能力的TKIs。目前，該藥主要用于對(duì)伊馬替尼耐藥的CML患者，對(duì)Ph陽(yáng)性ALL的治療還有待進(jìn)一步研究。

2 靶向藥物聯(lián)合化療

盡管靶向藥物的應(yīng)用提高了Ph陽(yáng)性ALL的CR持續(xù)時(shí)間，但單藥治療預(yù)后尚不理想。Lickliter等［16］對(duì)23例初診Ph陽(yáng)性ALL患者進(jìn)行分組治療，分組前均用伊馬替尼600mg每日1次，治療7 d，后分為單純化療組和伊馬替尼聯(lián)合化療組，化療方案均為L(zhǎng)ALA94；結(jié)果聯(lián)合化療組全部獲得血液學(xué)CR和細(xì)胞遺傳學(xué)CR，5年生存率為60%，而單純化療組CR率為69%，5年OS率僅為31%，且伊馬替尼聯(lián)合化療的毒性與單純化療相同。北京大學(xué)人民醫(yī)院［17］將82例Ph陽(yáng)性ALL初治患者進(jìn)行分組，A組為第1療程開始采用伊馬替尼聯(lián)合CHOP化療方案（環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春地辛、柔紅霉素、地塞米松）；B組為第2個(gè)療程或之后加入伊馬替尼，結(jié)果A組CR率為93.8%，而B組患者CR率為52.9%，CR率顯著提高；82例患者均無(wú)早期死亡，經(jīng)過(guò)中位時(shí)間25個(gè)月隨訪，總CR率為92.7%，3年DFS率和OS率分別為60.5%和70.2%。TKIs聯(lián)合化療方案治療Ph陽(yáng)性ALL不管從緩解率，還是誘導(dǎo)期的并發(fā)癥及病死率，均優(yōu)于單用化療或單用TKIs治療，故TKIs聯(lián)合化療已成為國(guó)內(nèi)外治療Ph陽(yáng)性ALL的一線方案。

3 靶向治療聯(lián)合異基因造血干細(xì)胞移植

對(duì)Ph陽(yáng)性ALL患者來(lái)說(shuō)，異基因造血干細(xì)胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT）仍然是目前唯一可治愈的方法。過(guò)去由于Ph陽(yáng)性ALL的CR持續(xù)時(shí)間短，使得部分患者失去移植時(shí)機(jī)。靶向藥物不但緩解了這一難題，使更多的患者有機(jī)會(huì)進(jìn)行移植，而且還顯著提高了移植后療效。Mizuta等［18］研究了從1990年到2010年738例接受了移植的Ph陽(yáng)性ALL患者，其中542例（73%）在移植前使用伊馬替尼，196例（27%）未接受伊馬替尼治療。伊馬替尼組采用allo-HSCT后，5年OS率和復(fù)發(fā)率明顯高于非伊馬替尼組，治療組5年OS率為59% （320例），對(duì)照組為38%（74例）；復(fù)發(fā)率分別為 21%（116例）和34%（66例）。同時(shí)，也減少了復(fù)發(fā)死亡率和非復(fù)發(fā)死亡率。英國(guó)一項(xiàng)多中心臨床試驗(yàn)納入167例Ph陽(yáng)性ALL行allo-HSCT患者，5年復(fù)發(fā)率從單純化療的81%下降到32%，5年無(wú)復(fù)發(fā)生存率從17%提高到36%，OS率從19%提高到42%［19］。日本成人白血病研究小組［20］報(bào)告51例Ph陽(yáng)性ALL患者，在第1次伊馬替尼聯(lián)合化療獲得CR后，行清髓性allo-HSCT，3年OS率為65%，與TKIs時(shí)代之前相比，提高了21%。目前認(rèn)為，CR1期進(jìn)行allo-HSCT，是治愈Ph陽(yáng)性ALL的標(biāo)準(zhǔn)方法。

由于移植后的高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，許多研究者提出繼續(xù)使用TKIs以預(yù)防疾病復(fù)發(fā)這一理念，但研究結(jié)果尚有分歧。美國(guó)的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，13例Ph陽(yáng)性ALL患者移植后給予伊馬替尼400mg，每日1次治療，其中4例因移植后并發(fā)癥而中斷治療；剩余9例平均治療9月，3年存活率為100%，生存率明顯高于27例移植后未使用伊馬替尼治療的患者［21］。在德國(guó)多中心研究組的對(duì)照研究中，移植后常規(guī)使用伊馬替尼，與定期檢測(cè)BCR/ABL分子水平，當(dāng)其為陽(yáng)性后再使用伊馬替尼比較，初步結(jié)果是DFS和OS并無(wú)明顯差異［19］。在國(guó)內(nèi)的一項(xiàng)研究中，移植后繼續(xù)服用伊馬替尼的3年復(fù)發(fā)率高于移植后未使用伊馬替尼［22］。因此，移植后TKIs的維持用藥還有待進(jìn)一步研究。

4 其他藥物

由于ABL基因的T315I突變，可致患者對(duì)多種TKIs耐藥，故需研究新的療法。最新研究顯示，在惡性血液病患者中極光激酶（aurora kinase）過(guò)度表達(dá)。極光激酶是有絲分裂的重要結(jié)構(gòu)，并且參與癌癥的發(fā)展。極光激酶抑制劑被發(fā)展為新的抗癌代表。由此研發(fā)的新藥——極光激酶抑制劑（MK-0457），與其他激酶有交叉反應(yīng)，如 FLT3，ABL，Jak2，也可抑制T315I突變的ABL基因。Seymour等［23］對(duì)52例有T315I突變的Ph陽(yáng)性患者（其中12例為Ph陽(yáng)性ALL）采用MK-0457治療，有8%的患者獲得細(xì)胞學(xué)緩解，6%的患者獲得部分緩解，2例CML慢性期患者獲得CR，沒(méi)有Ph陽(yáng)性ALL患者獲得血液學(xué)緩解。可見，對(duì)于極光激酶抑制劑的臨床療效，還有待進(jìn)一步研究。

5 微小殘留病灶的監(jiān)測(cè)

大量研究結(jié)果顯示，微小殘留病灶（minimal residual disease，MRD）逐漸作為Ph陽(yáng)性ALL獨(dú)立的預(yù)后因素，對(duì)于移植后或者多次化療后的Ph陽(yáng)性ALL的患者，MRD的監(jiān)測(cè)尤為重要。目前，主要采用流式細(xì)胞術(shù)或熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)進(jìn)行檢測(cè)。Farhad Ravandi等［24］對(duì)76例 Ph陽(yáng)性ALL患者進(jìn)行誘導(dǎo)緩解治療（化療+TKIs）后，監(jiān)測(cè)MRD，結(jié)果MRD陰性的患者，1年存活率明顯大于MRD陽(yáng)性組。另一項(xiàng)研究顯示，移植前MRD陰性患者與MRD陽(yáng)性患者3年0S率分別為76%和45%，復(fù)發(fā)率分別為18% 和 36%［25］。

6 結(jié)語(yǔ)

對(duì)于Ph陽(yáng)性ALL，常規(guī)化療不能獲得長(zhǎng)期生存，且治療死亡率和復(fù)發(fā)率高。因此，誘導(dǎo)緩解治療（即采用TKIs聯(lián)合常規(guī)化療）能使患者更快、更安全地獲得血液學(xué)緩解。CR1期行allo-HSCT，是目前最理想、最有效的治療策略，移植后不常規(guī)使用TKIs，應(yīng)監(jiān)測(cè)BCR/ABL基因及MRD。但TKIs的耐藥、ABL基因的突變會(huì)不斷增加治療的阻力。因此，新的療法逐漸顯示出優(yōu)勢(shì)，未來(lái)將進(jìn)一步確立其臨床療效。

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