卒中后抑郁與腦小血管病關系的研究進展

明寶紅，郭陽

卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）是患者在卒中后出現的抑郁心境或缺乏快感，癥狀一般持續2周或以上，影響患者的日常生活[1]。PSD顯著增加卒中患者的病死率、致殘率和認知功能障礙的發生率，因此，早期診斷和積極干預PSD可提高患者的卒中后生存時間及生存質量[2]。隨著人口老齡化和神經影像技術的發展，近年來關于腦小血管病（cerebral small vessel diseases，CSVD）的研究取得較大進展，系統規范化的CSVD診療流程逐漸在臨床上展開，該病的檢出率逐漸提高，而罹患CSVD不同類型的卒中患者易出現情感、行為和人格障礙等PSD癥狀[3]。本文就PSD及CSVD相關性的最新進展做一綜述。

1 卒中后抑郁

卒中急性期PSD的發病率為28%[4]，而在卒中后4個月PSD的發病率為56%[5]；多數患者會隨著時間的推移而康復，但仍有患者在發病后一段時間內發展為重度抑郁，甚至抑郁癥狀反復變化[6]。Bour等[7]在追蹤研究卒中后抑郁病程中發現，PSD患者在卒中后10年內的死亡風險明顯高于非PSD患者。

目前關于PSD的發生機制主要有兩種學說：①生物學機制學說即梗死灶破壞了去甲腎上腺素能神經元和5-羥色胺能神經元及其通路，這兩種神經元細胞體多數位于腦干，其軸突通過丘腦、基底核到達額葉皮質，病灶累及以上部位時，影響去甲腎上腺素能和5-羥色胺能神經通路，導致這兩種神經遞質含量下降進而發生PSD[8]。②外源性學說即卒中后患者家庭、社會、心理的改變導致患者生理心理平衡失調，從而產生抑郁表現[9]。但目前多數學者認為PSD發病機制較為復雜，單一機制難以解釋，需綜合考慮。患者的年齡、性別、病程、受損部位、神經功能缺損程度、患者病前性格、社會支持、卒中次數、家庭情況、既往抑郁史等均可能與PSD發生相關[10-11]。

2 腦小血管病與卒中后抑郁

CSVD指腦內小穿支動脈和小動脈（直徑40～200 μm）、毛細血管及小靜脈的各種病變所導致的臨床、認知、影像學及病理表現的綜合征[12]。影像學表現分為腦白質疏松、腔隙性腦梗死、微出血及血管周圍間隙擴大，這些表現雖然不是CSVD的特有表現，但均高度提示CSVD。

腦白質疏松（leukoaraiosis，LA）是一種彌漫性腦缺血所致的神經傳導纖維脫髓鞘疾病，顱腦計算機斷層掃描（computed tomography，CT）表現為腦室周圍低密度影，磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）表現為T2加權成像或磁共振成像液體衰減反轉恢復序列（fluid attenuated inversion recovery，FLAIR）的高信號[13]。LA常見于缺血性卒中患者，也可見于正常老年人，且隨年齡的變化而增加，在50～75歲無癥狀老年人中白質疏松的發生高達10%以上[13]。LA為CSVD的重要影像表現，有研究證實LA與PSD密切相關。Tang等選取994例急性缺血性卒中患者，發病3個月后采用DSM-Ⅳ標準評估抑郁，其中78例為PSD組，同時選取年齡、性別等相匹配的78例非PSD患者作為對照組，通過Fazekas方法評估白質病變，納入患者年齡、性別、教育程度、急性期神經功能缺損評分及影像學特征等因素，采用多因素Logistic回歸分析后發現，腦內LA與PSD的發生相關[14]。而國內一項研究入組168例缺血性卒中患者，入院時完成顱腦MRI檢查，采用Fazekas方法和年齡相關白質改變量表評估白質病變，記錄卒中責任病灶的部位、病灶體積等，在卒中發病2周時采用Hamilton評分測評抑郁程度，通過回歸分析發現深部白質疏松是缺血性卒中急性期PSD發生的獨立危險因素[15]。雖然上述研究顯示LA是缺血性卒中患者PSD的危險因素，但仍需要進一步深入研究證實。

腔隙性腦梗死（lacunar infarction，LI）是腦血管深穿動脈阻塞后形成的一種腦梗死臨床亞型，在腦實質中遺留下不規則的腔隙灶，臨床表現為各種腔隙綜合征[16]。CT上表現為圓形或橢圓形的低密度影，MRI對腔隙性梗死的檢出率要明顯高于CT，多表現為T1低信號，T2高信號。LI在65歲以上老年人群中的發病率為11%～24%[17]。目前關于LI的部分研究發現LI，特別是基底節區的LI病灶可增加PSD的發生。如國內一項研究納入138例首發LI患者，所有患者在發病時完成CT或MRI檢查，記錄患者梗死部位，并于入院后14 d采用Hamilton評分評估患者抑郁情況，結果發現基底節區、側腦室旁、丘腦的LI患者急性期PSD的發生率高[18]。Santos等納入41例完成活檢的卒中患者，其中卒中后2年內首次發病的PSD患者20例，非PSD患者21例，通過Luxol van Gieson染色評估脫髓鞘并給予評分，將1～1.5 mm的缺血壞死灶定義為LI，經回歸分析后，同樣發現基底節區、丘腦的LI與PSD的發生增加有關[19]。

腦微出血（cerebral microbleed，CMB）是亞臨床終末期微小血管病變導致的含鐵血黃素沉積，在神經血管疾病中起著重要的生物學標志作用[20-21]。它反映了CSVD的病理變化，具有空間分布及時間演變特點，CT及常規MRI序列無法檢出，通常由MRI的T2加權梯度回波序列和磁敏感序列檢出，表現為直徑＜10 mm的小灶狀、圓形、斑點狀的性質均一的低信號病灶，周圍無水腫發現[22]。CMB臨床癥狀和體征不明顯，但如果廣泛發生在皮質及基底節等區域，同樣可引起相應部位腦組織損害[20]。相關研究表明，CMB可能會改變卒中患者病后的心理狀態。Tang等入組235例急性LI患者，發病時完善顱腦MRI檢查評估CMB情況，并在3個月后對入組患者采用15項老年抑郁量表評估患者抑郁情況，其中84例為PSD患者，且在PSD組患者中，伴有腦葉CMB患者所占的比例較高，經回歸分析后，發現腦葉CMB是患者PSD發生的獨立預測因素[23]。該作者的另一項研究，入組994例急性缺血性卒中患者，根據MRI結果記錄病灶信息，在T2加權梯度回波序列上評估CMB，發病后3個月通過15項老年抑郁量表評估抑郁情況，其中有78例為PSD患者，且在PSD患者中有20例患者存在CMB，與非CMB患者比較后，發現CMB特別是腦葉CMB會加重PSD癥狀[24]。

血管周圍間隙（Virchow-Robin space，VRS）是腦穿支血管由蛛網膜下隙進入腦實質時，鄰近軟腦膜內陷在小血管周圍（不包括毛細血管）形成的介于兩層軟腦膜之間的間隙[25]。在MRI上表現為境界清楚、邊緣銳利的卵圓形、圓形或條管狀結構，與穿支血管的行徑一致，在T1WI和T2WI序列上與腦脊液信號相同[26]。直徑大于2 mm即被認為擴大，通常位于三個典型部位：I型是沿著豆紋動脈通過前穿質進入基底節；Ⅱ型是隨著髓質動脈進入大腦半球灰質，延伸至白質；Ⅲ型存在于腦干[26]。相關病理學觀察發現腔隙性梗死和LA常伴有顯著的VRS增寬，這是CSVD的重要特征，同時說明VRS擴大是CSVD的潛在標志[25]。

由于不同的研究采用的病例來源、精神評定方法、評估時間不同，所以關于CSVD與PSD的研究結論不完全一致。有部分研究認為CSVD與PSD之間不存在聯系，如湯劍萍等入組59例缺血性卒中患者，隨訪1年，所有患者均在入組及隨訪結束時完成顱腦MRI檢查，明確患者的病灶部位、采用Fazekas分級方法評估患者的腦白質病變，并采用Hamilton評分測評抑郁情況，結果發現缺血性卒中患者隨訪期間內PSD的發生與病灶部位、腦白質病變無關，但該項研究未考慮PSD病因的多因素性，剔除混雜因素，且未將梗死病變位置具體化，研究結論有待進一步證實[27]。而Vataja等入組275例急性缺血性卒中患者，發病3～4個月后，收集患者的MRI結果，采用美國精神障礙診斷與統計手冊第4版診斷標準（DSM-Ⅳ）評估抑郁情況，并由一位神經放射科醫師觀察MRI通過視覺評價的可靠性回顧測試責任病灶及白質病變，結果發現PSD與左側尾狀核、蒼白球、內囊膝部等部位的梗死病灶有關，而與白質疏松無關[28]。與湯劍萍等研究相比，Vataja等采用了Logistic回歸分析，并且采用更加細致的神經解剖位置作為PSD的危險因素，研究結論相比較具可信性，但該項研究并未采用基于數字化的標準影像學評估方法評估患者病變位置和病變程度，且未進行內部觀察者一致性評估，因此該結論有待進一步證實。

但更多的研究表明CSVD與PSD的病情進展相關，可增加PSD的發生。在Wu等的研究靜息性LI與PSD關系的研究中，入組243例LI患者，采用患者健康問卷-9（Patient Health Questionnaire-9，PHQ-9）評估患者抑郁情況，其中PSD組60例，非PSD組183例，納入年齡、性別、教育程度、體重及高血壓、糖尿病等因素，采用多因素回歸分析，結果發現丘腦的靜息性LI是PSD發生的獨立危險因素，同時高血壓、糖尿病等與PSD的發生同樣相關[29]。中國香港的一項研究，納入774例男性急性缺血性卒中患者，分別于卒中后3個月、15個月采用15項老年抑郁量表（Geriatric Depression Scale，GDS）測評患者抑郁情況，完善腦MRI檢查評估其CMB情況，納入CMB部位、神經功能缺損評分、智能量表評分、GDS評分等因素，經多變量分析，發現腦葉CMB是PSD的獨立預測因素[30]。同樣Kausik等選入182例缺血卒中患者，采用DSM-Ⅳ標準診斷抑郁，其中50例為PSD組，選取87例非PSD患者為對照組，兩位放射科醫師采用視覺評價標準隨機評估患者腦CT顯示的小血管病變，同時納入高血壓、代謝性疾病、煙酒史等因素，通過Logistic分析發現彌漫型小血管病變與PSD的發生有關[31]。

雖然上述研究中研究對象的入選標準、實驗設計、評價指標等不同，但均從不同的角度提示CMB、LA、LI等CSVD是PSD發生的重要危險因素。CSVD常累及腦內多個部位，由于其單個病灶較小，神經功能缺損表現常常相對較輕，甚至無明顯臨床癥狀。但PSD可嚴重影響患者的生活質量和預后，對具有高危因素的卒中后患者進行積極篩查和及時診斷，并予有效、長期的治療不僅可顯著提高患者的生活質量，促進卒中后神經功能恢復，因此，關注CSVD，及其在PSD發病中發揮的作用，可以為PSD的早期診斷、預防及治療奠定重要的基礎。

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【點睛】

CVSD與PSD關系密切，關注CSVD及其在PSD發病中發揮的作用,可以為PSD的早期診斷、預防及治療奠定重要的基礎。