紫杉醇注射液致嚴重遲發型過敏反應1例

[摘要] 1例57歲女性患者，因肺癌伴右頸淋巴結增大和顏面浮腫入院治療。給予地塞米松預處理后，靜脈滴注紫杉醇30 mg化療，患者無明顯不適。之后給予紫杉醇90 mg，ivgtt，qd，用藥17 h后，患者出現惡心，胸背部瘙癢，前胸散在粟粒樣淺紅色斑疹。給予苯海拉明（20 mg，im）、西替利嗪（10 mg）和外擦爐甘石洗劑抗過敏治療，皮疹未見好轉，逐漸蔓延至全身。將抗過敏治療方案調整為氯苯那敏（4 mg）、苯海拉明（20 mg，im）和氫化可的松琥珀酸鈉（400 mg，ivgtt）等進行綜合治療，患者皮疹逐漸好轉，18 d后患者皮疹消退。

[文獻標識碼] B

[文章編號] 1672–8157(2015)05–0321–03

[通信作者] 馬麗萍，女，主管藥師，主要從事臨床藥學工作。E-mail：applemary18@163.com

[作者簡介] 趙繼紅，女，副主任藥師，主要從事臨床藥學及不良反應監測工作。E-mail：zjhsgyy@163.com

One case of serious delayed hypersensitivity reaction induced by paclitaxel for injection

ZHAO Ji-hong, HOU Dong-dong, MA Li-ping, SHEN Si-jing

(Department of Pharmacy, Peking University Shougang Hospital, Beijing　100144, China)

[ABSTRACT] One 57-year-old female lung cancer patient with lymph node enlargement and facial edema was admitted to hospital. After pretreatment of dexamethasone, paclitaxel (30 mg, ivgtt, st) was given to her and then paclitaxel (90 mg, ivgtt, qd) followed. Seventeen hours later, the patient developed chest and back itching, nausea and scattered miliary plum macula in prothorax. The rash spreaded all over the body even after the antianaphylactic treatment with diphenhydramine (20 mg, im), cetirizine (10 mg) and calamine lotion. And then chlorpheniramine (4 mg), diphenhydramine (20 mg, im) and hydrocortisone sodium succinate (400 mg, ivgtt) were given to her. The patient was getting better gradually and the rash disappeared 18 days later.

[KEY　WORDS] Paclitaxel; Delayed hypersensitivity reaction; Rash; Adverse drug reaction

1　臨床資料

患者，女性，57歲，2014年11月21日因“確診肺癌1年余，右頸淋巴結進行性增大2個月余，顏面浮腫1個月”入腫瘤內科治療。查體：T 36.5 ℃，P 76 次·min -1，R 20次·min -1，BP 120/65 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）；周身黏膜、皮膚未見瘀斑、出血點，顏面浮腫，頸部為著，右頸部觸及多枚質硬淋巴結、活動差，輕微觸痛，伴融合，未見明顯紅腫、破潰，余未見異常。患者既往有慢性腎炎1年，自訴已經治愈；否認其他疾病史，否認食物、藥物過敏史。

入院后完善各項檢查，經評估無化療禁忌證，入院第4天（化療前12 h）和第5天（化療前6 h）分別給予地塞米松9 mg預處理；入院第5天化療前半小時再次給予地塞米松（10 mg，入壺250 mL 0.9%氯化鈉注射液）和苯海拉明（20 mg，im）預處理，于10：02給予紫杉醇注射液（30 mg，辰欣藥業股份有限公司，批號1311291221） + 0.9%氯化鈉注射液（100 mL，qd，ivgtt, 20滴·min -1）化療，患者未訴明顯不適；之后給予較大劑量紫杉醇注射液（90 mg，辰欣藥業有限公司，批號1311291221） + 0.9%氯化鈉注射液（250 mL，qd，ivgtt，25 滴·min -1）；于13：30紫杉醇靜滴完畢，滴注期間及滴注后1 h患者均未訴明顯不適。入院第6天（化療后第2天）凌晨6：00，患者訴胸背部瘙癢，伴惡心，但未嘔吐；查體發現前胸散在粟粒樣淺紅色斑疹，伴瘙癢，無脫屑、瘀斑或破潰等，以雙側乳房為著，呈對稱分布；考慮為紫杉醇引起的遲發型過敏反應，遂暫停紫杉醇化療方案，并給予苯海拉明（20 mg，im），西替利嗪（10 mg）和爐甘石洗劑外擦行抗過敏治療；入院第8天，患者皮疹進一步加重，由前胸蔓延到后背，呈多發片狀紅斑疹，伴瘙癢，雙側肢體皮膚未見明顯異常；經皮膚科會診考慮為過敏性皮疹，繼續外用爐甘石洗劑，改用氫化潑尼松注射液（2 mL，ivgtt）和氯雷他定（10 mg）等抗過敏治療，皮疹仍無改善；入院第10天，患者皮疹蔓延至全身，瘙癢難耐，呈紅色片狀分布，但無脫屑、破潰，無發熱、心悸等不適，將氫化潑尼松注射液的劑量加倍為6 mL，ivgtt，但皮疹仍無改善；入院第12天，患者皮疹繼續加重，上肢可見水泡，破潰處伴少量黃色液體滲出，將抗過敏方案調整為氯苯那敏（4 mg）、苯海拉明（20 mg，im）和氫化可的松琥珀酸鈉（400 mg，ivgtt）聯合治療。入院第13天患者皮疹稍有減輕，周身皮疹伴輕微脫屑，上肢部分水泡破潰，有少量滲出，其余癥狀和體征同前；入院第14天，患者皮疹進一步減輕，遂將氫化可的松琥珀酸鈉的劑量減為200 mg，ivgtt，其余抗過敏治療藥物不變；入院第16天，停用激素治療；入院第18天，患者皮疹消退，無周身瘙癢等癥狀。

2　討論

本例患者既往無藥物食物過敏史，發生此不良反應前，僅使用紫杉醇一種藥物，未合并使用其他化療藥物或易致敏藥物，也無紫杉醇用藥不合理的問題。該患者初次使用紫杉醇后未見明顯不適，再次使用紫杉醇約17 h后出現胸背部瘙癢等不適，有時間相關性；查閱紫杉醇的說明書，有皮疹的不良反應；暫停紫杉醇化療方案后，經積極抗過敏治療，皮疹消退，因此根據國家藥品不良反應中心藥品不良反應/事件關聯性評價標準和上述分析，考慮該過敏反應是由紫杉醇所致，判定結果為“很可能”。

紫杉醇是通過提煉紅豆杉的樹皮而得到的藥用物質，主要通過促進微管蛋白二聚體的組合并阻止其解聚而達到穩定微管的作用，從而抑制了對于分裂間期和有絲分裂期細胞功能至關重要的微管網正常的動態重組，從而達到抗腫瘤的作用。該藥為無色或淡黃色澄明黏稠液體，難溶于水，助溶劑為聚氧乙烯蓖麻油聚合物。查閱紫杉醇說明書和相關文獻，發現應用紫杉醇可能會發生過敏反應，發生率為39%。紫杉醇致敏的機制尚不清楚，有研究表明可能和組胺的釋放有關 [1-5]，也有研究認為可能與其助溶劑有關 [6-8]。有研究 [9]報道在對紫杉醇進行臨床試驗之初，就曾因出現了過敏致死的嚴重不良反應而導致研究工作受阻；在國內，自從國產紫杉醇用于臨床治療后，也報道了多起不良反應，嚴重者會出現休克、呼吸和心跳停止的狀況 [10-11]。藥物過敏反應又稱為藥物變態反應，屬于一類非正常的免疫反應，和劑量無線性關系 [12]，發生于相關操作后1 h內的過敏反應為速發型過敏反應，1 h ~ 1周以上稱為遲發型過敏反應，發生率為1% ~ 3% [13]。文獻報道的紫杉醇不良反應大部分發生在用藥后最初的10 min [1-3]，屬于速發型過敏反應 [13-14]。檢索萬方醫學網和中國知網期刊全文數據庫，有2例紫杉醇致遲發型過敏反應的報道，1例患者用藥后5 h出現胸悶心慌、呼吸困難、大汗淋漓 [15]，1例患者用藥后第3天出現遲發型過敏性休克 [16]。本例患者是在使用紫杉醇后17 h出現的遲發型過敏反應，以皮膚瘙癢伴前胸粟粒樣淺紅色皮疹為首發癥狀，雖經停用紫杉醇化療方案和積極抗過敏治療，皮疹仍逐漸進展，并逐漸累及全身，出現水泡、破潰和流黃色分泌物等情況，經大劑量激素沖擊治療后皮疹逐漸消退。

綜上，紫杉醇過敏反應雖以速發型為主，但仍應警惕該藥的遲發型過敏反應，建議在使用本品時應注意如下幾點：1）對使用紫杉醇化療的患者應全程監護，做好患者用藥教育；2）應用紫杉醇前，應詳細詢問患者的藥物和食物過敏史，進行激素的預處理，注意藥物配制濃度和滴速等環節的質量控制；3）當懷疑為紫杉醇所致藥疹時，應盡早停藥，酌情選用1 ~ 2種抗組胺類藥物、維生素C等治療；4）對于皮疹較多、瘙癢或伴低熱者，加用糖皮質激素，對于較重的藥疹應及早、足量且規范的使用糖皮質激素 [17-18]，激素沖擊療法連續3 ~ 5 d。由于重癥藥疹變化更快，進展迅速，因此及早規范的使用激素對病情控制至關重要。