結節性紅斑的病因及發病機制

張 琛 高炳愛 陳玉欣 徐 鈞 劉 巖

結節性紅斑的病因及發病機制

張 琛 高炳愛 陳玉欣 徐 鈞 劉 巖

結節性紅斑是以皮下脂肪炎癥反應為特征的炎癥性疾病，病因主要包括鏈球菌、結核、艾滋病毒的感染，自身免疫性疾病，如炎癥性腸病、白塞病、結節病等，懷孕，藥物以及惡性腫瘤等。結節性紅斑的發病機制與免疫復合物的沉積及遲發型超敏反應有關。

結節性紅斑； 病因； 發病機制

結節性紅斑(EN)分為特發型和繼發型，特發型結節性紅斑具體原因不明，而繼發型結節性紅斑病因復雜多樣，包括感染、腫瘤、風濕性疾病、炎癥性腸病、藥物、妊娠等。1，2

1 結節性紅斑的病因

1.1 EN的發病與感染密切相關

1.1.1 結節性紅斑與結核的關系 對我國臨床病例資料回顧性分析顯示，結核菌感染可能是EN的一個重要病因，3部分患者出現了結核菌素皮膚試驗(PPD試驗)強陽性，完善胸片、痰找抗酸桿菌、痰培養或支氣管肺泡灌洗液結核菌聚合酶鏈反應(PCR)、結核桿菌特異性細胞免疫反應等檢查找到了病原學證據，并且經抗癆治療后病情能緩解或痊愈。3另外，在結核病流行地區，比如泰國、印度、土耳其、南非西部的好望角區域，繼發型EN的第一位病因就是結核病；3，4我國結核菌感染占EN病因的25.64%～42.22%。

1.1.2 結節性紅斑與細菌感染 在結核發病率相對較低的美國和北歐，咽部鏈球菌感染是結節性紅斑的主要病因。在美國和北歐等結核非流行區主要是溶血性鏈球菌、沙門氏菌屬以及麻風桿菌、嗜肺軍團菌、支原體、衣原體、耶魯菌等一些少見的病原體感染。2－4患者多是咽部鏈球菌感染后出現上呼吸道感染、急性扁桃體炎、咽峽炎，2～3周后出現結節性紅斑的表現，必要時要做咽拭子或PCR來進一步確診有無咽部溶血性鏈球菌感染，患者血沉及ASO滴度是否升高。在繼發性結節性紅斑患者中，ASO滴度升高且伴有上呼吸道感染癥狀者采用青霉素或紅霉素治療感染，皮損漸消失。此外結節性紅斑與慢性胃腸道感染有關系，需大便培養明確。

1.1.3 結節性紅斑與真菌感染 皮膚真菌感染后，4%～5%的患者出現癬菌疹，典型皮損為發生于面部和軀干的丘疹、水皰和丘膿皰疹，少見的表現為離心性環狀紅斑、多形紅斑、銀屑病、蕁麻疹、急性發疹性膿皰病和結節性紅斑。檢索Pubmed數據庫(1952年1月至2013年5月)僅檢索到15例膿癬伴結節性紅斑樣癬菌疹報道，發病年齡3～12歲，還有1例是35歲女性。結節性紅斑可以在抗真菌治療前或治療后出現，但繼續抗真菌治療，皮疹自行消退，因此排除藥物因素，可能是細胞介導的對真菌抗原或真菌產生的自身抗原的遲發型超敏反應。對接觸的寵物如兔子、狗、貓和豚鼠要定期體檢，以免人畜共患的真菌病發生，并且還要留意患者的居住地流行病史。

1.1.4 結節性紅斑與病毒感染 還有報道人類免疫缺陷病毒(HIV)感染合并結節性紅斑的報道。部分伴有上呼吸道感染的結節性紅斑患者無ASO的升高，有可能是病毒感染所致。

1.2 結節性紅斑與藥物的關系 結節性紅斑藥物因素比較復雜。有3%～10%結節性紅斑病例與口服溴化物、碘化物、避孕藥、磺胺類青霉素抗生素有關。1

1.3 結節性紅斑與系統性炎癥疾病 結節性紅斑可以與系統性疾病，如白塞氏病、炎癥性腸病、風濕性關節炎、結節病、結締組織病等系統性炎癥疾病伴發。6結節性紅斑可以伴發克羅恩病等炎癥性腸病。克羅恩腸炎的發病與一氧化氮合酶(NOS)有一定關系。

崔榮等7發現結節性紅斑患者皮損中也表達一氧化氮合酶。兒童結節性紅斑患者可伴發于系統性疾病或惡性疾病，包括幼年特發性關節炎、白塞病、結節性發熱性非化膿性脂膜炎、X連鎖無丙種球蛋白血癥、皮下脂膜炎樣T細胞淋巴瘤。兒童結節性紅斑病因多是系統性疾病表現之一，這與成人以結核等感染為主因明顯不同。8Sweet病并發結節性紅斑的病例也有報道。9另外，結節性紅斑患者應該考慮結節病的可能，必要時需查肺部CT檢查有無支氣管旁淋巴結腫大。當結節病患者有氣管旁淋巴結腫大并伴某些急性周圍性關節炎、葡萄膜炎和結節性紅斑病變時稱急性結節病或L?fgren’s綜合征。6

1.4 內分泌因素 有4%～6%的孕婦有結節性紅斑皮損，這可能與雌性激素和孕激素分泌較多有關。口服含雌孕激素的避孕藥也可以導致結節性紅斑皮損。1，2

1.5 惡性腫瘤 結節性紅斑可能是惡性腫瘤在皮膚上的表現。最常見的惡性腫瘤為淋巴瘤和白血病，少見的為腸道胰腺腫瘤。1，2結節性紅斑可提示疾病的發展，有霍奇金病史患者出現結節性紅斑皮損很有可能是疾病復發。1，2Sullivan等10曾報道一例急性粒細胞白血病合并結節性紅斑的病例。

2 結節性紅斑的發病機制

2.1 免疫復合物介導的機制 目前大多數觀點認為機體感染病原菌(結核、鏈球菌、麻風、病毒)后或者在原發病的活動期，可溶性致病菌抗原與致敏淋巴細胞相互作用，刺激機體產生特異性抗體、形成免疫復合物，該復合物隨血流沉淀在皮下脂肪小葉間隔血管壁上，激活補體系統，產生局部炎癥，從而病理上呈現典型間隔性脂膜炎的表現，一般沒有血管炎，但白塞病結節性紅斑和麻風結節性紅斑有血管炎表現。李保強等11應用免疫組化的方法檢測18例結節性紅斑患者皮損中IgG、IgA、IgM及C3陽性率均達60%，IgM陽性率達100%。

2.2 細胞介導的遲發型變態反應 有一些結節性紅斑未發現免疫復合物沉積，很可能是抗原導致的遲發型變態反應。干擾素－1(IFN－1)和腫瘤壞死因子(TNF)是涉及到巨噬細胞活化的重要因子，可增強其殺菌活性進而控制感染。在EN患者外周血單核細胞和活檢組織中均檢測到IL－2和 IFN－γ基因表達的增加，提示EN患者中存在著極化的Th1細胞反應，該反應有利于細菌的清除。患有EN的結核病兒童與單純的結核病兒童相比，前者具有更高水平的致炎細胞因子IFN－γ、TNF及低水平的IL－10，說明合并有EN的結核病患兒的宿主炎癥反應更劇烈。這種劇烈的炎癥反應有利于結核菌的清除。其次，EN患者外周血T淋巴細胞亞群CD3＋、CD4＋百分率較對照組明顯下降，同樣提示著存在細胞免疫功能紊亂。12另外在PPD試驗中，人體對結核菌素及其代謝產物的細胞免疫屬于第IV型(遲發型)變態反應，是反映機體細胞免疫功能的一項指標。臨床觀察到部分結節性紅斑病例會出現PPD試驗弱至中等陽性，但未找到結核菌感染的確鑿證據，這一事實也同樣說明本病的確存在細胞免疫機制紊亂。13唐娟等14報道1例急性痘瘡樣糠疹合并結節性紅斑的病例。張峰等15報道1例以結節性紅斑為表現的惡性T細胞淋巴瘤。急性痘瘡樣糠疹發病與T細胞密切相關，大多數可自愈，但也可以轉變為惡性T細胞淋巴瘤疾病。

2.3 低分子炎癥介質參與結節性紅斑的發生 細胞因子與炎癥介質之間的協調作用在誘導特異性體液及細胞免疫方面起較大作用。

研究發現細胞間黏附因子－1(ICAM－1)在白塞病患者結節性紅斑的皮損中表達明顯。它是淋巴細胞功能相關抗原(LFA－1)的配體，促進中性粒細胞與內皮的黏附。血漿GMP－140是目前最具特異性的血小板活化分子標志物，參與炎癥及免疫等反應。白塞病伴發結節性紅斑的患者病理提示血管炎的發生，患者往往能檢測到介導血管炎的炎癥因子。有研究發現白塞病結節性紅斑患者血漿中6－酮－前列腺素－1a (6－keto－PGF1a)升高，經治療后患者血漿中的G－keto－PGF－1a水平降至正常。6－keto－PGF1a水平升高也提示血管內皮損傷。白塞病患者血清AECA(抗血管內皮細胞抗體)升高，尤其白塞病同時伴有結節性紅斑的患者明顯升高。AECA參與了多種血管炎性的疾病，提示內皮細胞功能活躍，血管炎癥發生。皮下脂肪間隔中活化的中性粒細胞釋放ROI(reactive oxygen intermedia)促進炎癥的發展。黃建國等16發現結節性紅斑患者血清總IgE和MAO升高。單胺氧化酶(Monoamineoxidase，MAO)是5－HT合成及代謝的關鍵酶。5－HT是一種重要的神經遞質和炎癥介質，影響血管的滲透性。淋巴細胞的滲出導致周圍組織的炎癥、水腫、紅斑。17，18推測當致敏原(如細菌、真菌等)刺激時，Langerhans細胞遞呈啟動免疫級聯反應，聯接IgE抗體、5－HT與5－HT抗體結合，在MAO參與下分解5－HT或/和激活特異性T細胞，造成皮膚炎癥出現結節性紅斑。

總之，結節性紅斑的發病機制復雜，大多數是免疫復合物導致的異常免疫反應，也可以是機體對抗原的遲發型變態反應。

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(收稿:2014－09－27 修回:2014－11－09)

·病例報告·

Causes and pathogenesis of erythema nodosum

ZHANG Chen，GAO Bing-ai，CHEN Yu-xin，et al.Department of Dermatology，Beijing Aerospace General Hospital，Beijing，100076

Erythema nodosum(EN)is an inflammatory disease characterized by the inflammation of the subcutaneous fat.The onset of EN isassociated with streptococcus infection，tuberculosis，HIV，autoimmune disease(inflammatory bowel disease，Behcet's disease，sarcoidosis)，pregnancy，medications and cancer. The pathogenesis of erythema nodosum is involved in the deposition of immune complex and delayed type hypersensitivity.

erythema nodosum；cause；pathogenesis

北京航天總醫院皮膚科，北京，100076