和肽素在臨床危急重癥中的應(yīng)用進(jìn)展

沈　鵬　（天津市第一中心醫(yī)院急診科，天津300192）

和肽素在臨床危急重癥中的應(yīng)用進(jìn)展

沈鵬（天津市第一中心醫(yī)院急診科，天津300192）

和素肽（copeptin）是精氨酸加壓素前體的羧基肽部分，與精氨酸加壓素等摩爾釋放，穩(wěn)定性好、方便檢測，可作為精氨酸加壓素的替代物用于臨床檢測．近年研究發(fā)現(xiàn)，和肽素作為一種新的生物標(biāo)記物，在多種疾病的早期診斷、病情評估以及預(yù)后評價(jià)方面具有重要的臨床價(jià)值．本研究對和肽素在常見急危重癥中的臨床應(yīng)用及價(jià)值作以綜述．

和肽素；臨床危急重癥；應(yīng)用進(jìn)展

0　引言

精氨酸加壓素（arginine vasopressin，AVP）是一種生物活性肽類物質(zhì)，由下丘腦分泌［1］，在維持血流動力學(xué)穩(wěn)定、保持血漿滲透壓的穩(wěn)定等方面發(fā)揮著重要的作用，同時廣泛作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，是機(jī)體重要的應(yīng)激激素［2］，其與促腎上腺皮質(zhì)激素 （adreno?corticotropic hormone，ACTH）和皮質(zhì)醇具有協(xié)同作用，共同調(diào)節(jié)機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)［3］．AVP在多種疾病過程中扮演著重要角色，與疾病的嚴(yán)重程度及預(yù)后密切相關(guān)，但其生物半衰期短，穩(wěn)定性差，檢測困難，使其臨床應(yīng)用受到限制［4］，直到1972年和肽素的發(fā)現(xiàn)才使這個問題得以解決［5］．

和肽素是精氨酸加壓素原（Argipressine，pro?AVP）羧基末端的部分肽段，與AVP在分子結(jié)構(gòu)上前體相同，在人體內(nèi)的釋放量與精氨酸加壓素相同［6］．與AVP相比，其穩(wěn)定性好、檢測方便快捷，室溫下在血清或血漿中7 d內(nèi)保持穩(wěn)定，4℃的血漿中14 d內(nèi)保持穩(wěn)定，通過富互聯(lián)網(wǎng)應(yīng)用（rich internet applica?tions，RIA）即可迅速檢測50μL血漿中和肽素含量［4］．近年來和肽素成為國內(nèi)外研究的新熱點(diǎn)，相關(guān)研究顯示其在冠心病、心力衰竭及危重患者血清中含量明顯增加，可作為疾病早期診斷、病情嚴(yán)重程度及預(yù)后評價(jià)的敏感生物學(xué)指標(biāo)．本研究就和肽素在臨床常見急危重癥中的應(yīng)用作一綜述．

1　心血管系統(tǒng)

急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）是一組由急性心肌缺血引起的臨床綜合征，包括急性心肌梗死（acutemyocardial infarction，AMI）及不穩(wěn)定型心絞痛（unstable angina，UA），其主要癥狀是典型的胸痛．目前臨床上診斷ACS主要依靠心電圖、心肌肌鈣蛋白I（cardiac troponins I，cTnI）結(jié)合病史及體格檢查．cTn具有高度心肌特異性和靈敏度，被認(rèn)為是目前診斷心肌損傷理想的生物學(xué)標(biāo)志物．由于心肌損傷，cTn被釋放到血液中，約4～6 h開始在血液中升高，對早期患者可能造成漏診．發(fā)生缺血事件時和肽素水平迅速升高，并在1 h內(nèi)達(dá)到峰值［7］，升高時間早于cTn，提示和肽素對cTn陰性的早期ACS患者具有重要的診斷意義［8］．

Thelin等［9］對 478例胸痛患者（107例確診為ACS，其中70例為非ST段抬高性心肌梗死，37例為UA）60 d的隨訪發(fā)現(xiàn)，死亡患者和肽素水平明顯升高，而和肽素水平正常者在院期間或隨訪期間均存活，提示和肽素水平陰性是患者60 d存活的有力預(yù)測指標(biāo)；和肽素與高敏肌鈣蛋白T（hsTnT）聯(lián)合應(yīng)用對ACS的診斷具有很高的敏感性，其敏感性優(yōu)于3～4 h復(fù)查hsTnT．Afzali等［10］對230例可疑ACS持續(xù)性胸痛患者（其中107例確診為AMI）180 d的隨訪發(fā)現(xiàn)，AMI患者和肽素水平顯著升高，其與cTn I聯(lián)合使用對180 d的死亡率具有良好的預(yù)測價(jià)值；此外，研究顯示cTnI＜0．04 ng／m L且和肽素＜14 pmol／L對排除AMI診斷的陰性預(yù)測值為97．3%．Maisel等［11］研究納入16個醫(yī)療中心的近2000例胸痛患者，其中確診AMI患者156例（7．9%），和肽素陰性且cTnI水平正常可排除58%患者的AMI診斷，其陰性預(yù)測值為99．2%．早期單獨(dú)cTnI檢測未檢出而通過和肽素＞14 pmol／L確診AMI患者23例（72%）；cTn I檢測未發(fā)現(xiàn)而通過和肽素＞14 pmol／L確診非ST段抬高性心肌梗死患者10例（53%）．研究顯示和肽素是早期急性事件的良好預(yù)測指標(biāo)，且和肽素是6個月患者死亡率的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)，與cTnI聯(lián)合測定，預(yù)測價(jià)值優(yōu)于兩者中任何一個．上述研究提示，對可疑ACS患者應(yīng)用和肽素聯(lián)合肌鈣蛋白進(jìn)行篩查有助于提高ACS的診斷率．

前瞻性的LAMP研究［12］通過對980例AMI患者進(jìn)行平均342 d的隨訪發(fā)現(xiàn)，入院時患者血漿和肽素水平即達(dá)到高峰，并在3～5 d達(dá)到穩(wěn)定水平，推測發(fā)生AMI后抗利尿激素系統(tǒng)被激活；因此急性心肌梗死或繼發(fā)重型心功能不全死亡患者，其血漿和肽素水平明顯高于無癥狀存活患者．以血漿NT?proBNP含量對心功能不全患者進(jìn)行危險(xiǎn)分級發(fā)現(xiàn)，其血漿和肽素的水平與患者的預(yù)后呈高度負(fù)相關(guān)，尤其是NT?proBNP升高＞900 pmol／L者．

Kelly等［13］對274例AMI患者平均155 d的隨訪發(fā)現(xiàn)，和肽素水平與患者左室功能障礙、心室容積、心室重構(gòu)及心梗后心功能不全相關(guān)，顯示和肽素可能成為AMI后左心室功能障礙的治療靶點(diǎn)．Bogaard等［14］研究發(fā)現(xiàn)肺動脈高壓患者和肽素水平升高程度，是疾病控制組（右心室血流動力學(xué)正常患者）的4～5倍，而比健康對照組高10倍；高水平循環(huán)和肽素是高死亡風(fēng)險(xiǎn)和預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)，提示抗利尿激素水平升高可能參與右心室重構(gòu)．

心力衰竭是各種心臟疾病的終末階段，快速準(zhǔn)確地評價(jià)心臟功能對心力衰竭患者的診療具有重要價(jià)值．2006年Stoiser等［15］通過對268例晚期慢性心力衰竭患者超過15．8個月的隨訪，最早發(fā)現(xiàn)和肽素在心力衰竭患者中顯著升高，是評價(jià)患者預(yù)后的理想指標(biāo)，其對晚期心力衰竭預(yù)后的預(yù)警價(jià)值甚至優(yōu)于腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）．Neuho1d等［16］針對786例心功能不全患者實(shí)施了一年的調(diào)查研究，結(jié)果顯示血漿和肽素水平與心功能不全Ⅱ～Ⅲ級患者的病死率呈高度相關(guān)性，無論患者心力衰竭的癥狀是否嚴(yán)重，和肽素水平升高均提示預(yù)后不良．國內(nèi)研究顯示和肽素及NT?proBNP均與慢性心力衰竭的危險(xiǎn)分層有關(guān)，且濃度越高發(fā)生心源性事件的風(fēng)險(xiǎn)越大，二者在慢性心力衰竭患者的危險(xiǎn)分層及預(yù)后評估中具有較高的臨床價(jià)值［17］．

2　呼吸系統(tǒng)

研究表明，慢性阻塞性肺病急性加重患者血漿和肽素濃度高于恢復(fù)期及健康對照人群［18］，參與了慢性阻塞性肺疾病急性加重（acute exacerbation of chro?nic obstructive pulmonary disease，AECOPD）的發(fā)病過程，動態(tài)檢測血清降鈣素原（procalcitonin，PCT）水平更有助于判斷預(yù)后［19］．Stolz等［19］對167例經(jīng)急診住院的AECOPD患者進(jìn)行隨訪發(fā)現(xiàn)，血清和肽素水平與住院總時長呈高度正相關(guān)．血清和肽素＜40 pmol／L的患者平均住院時間為8．5 d，長期臨床治療失敗率（死亡或者因AECOPD復(fù)發(fā)再次入院）為11%；而血清和肽素≥40 pmol／L的患者平均住院時間為14 d，長期臨床治療失敗率高達(dá)73%．

呼吸機(jī)相關(guān)肺炎（ventilator?associated pneumonia， VAP）患者的和肽素明顯升高，且與預(yù)后明顯相關(guān)，是VAP死亡的獨(dú)立預(yù)測因子［20］．華鋒等［21］對42例機(jī)械通氣患者（其中確診VAP 24例）的觀察發(fā)現(xiàn)，VAP患者血漿和肽素水平顯著升高，VAP死亡患者血漿和肽素水平顯著高于VAP存活患者；以40 pmol／L為截?cái)嘀担碗乃仡A(yù)測VAP死亡的敏感性為0．67，特異性為0．67，AUC值為0．70，高于計(jì)算臨床肺部感染評分（CPIS）和C?反應(yīng)蛋白（CRP）．

3　神經(jīng)系統(tǒng)

Zweifel等［22］對40例72 h內(nèi)自發(fā)腦出血患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，和肽素水平與急性期腦血腫體積呈正相關(guān)，與格拉斯哥昏迷評分（glasgow coma scale score，GCS）呈負(fù)相關(guān)；30 d內(nèi)死亡患者血漿和肽素含量明顯高于未死亡患者，在90 d時臟器功能恢復(fù)不良的患者與功能恢復(fù)良好患者相比，其血清和肽素水平明顯升高．

Zhang等［23］的研究納入了102例急性嚴(yán)重創(chuàng)傷性腦損傷患者和102例健康個體，通過對6個月死亡率及不良結(jié)果的比較發(fā)現(xiàn)，除和肽素外，其他生物學(xué)標(biāo)志物并沒有顯著提高GCS對預(yù)后的預(yù)測價(jià)值．研究提示和肽素可用于預(yù)測嚴(yán)重創(chuàng)傷性腦損傷的長期預(yù)后．

4　其他

2005年Struck等［24］發(fā)現(xiàn)膿毒癥患者血清和肽素水平升高．Jochberger等［25］研究發(fā)現(xiàn)，和肽素與AVP是膿毒癥感染性休克、感染程度的強(qiáng)預(yù)測因子．Zhang等［26］研究顯示血清和肽素水平隨疾病嚴(yán)重程度的增加逐漸升高，血清和肽素水平及總血清基礎(chǔ)皮質(zhì)醇濃度是膿毒癥休克和28 d死亡率的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)，兩者可用于預(yù)測嚴(yán)重膿毒癥及膿毒癥休克患者死亡率．

急性有機(jī)磷中毒是我國發(fā)生率較高的化學(xué)物中毒，總體死亡率高達(dá)10%以上，張浩等［27］研究表明有機(jī)磷中毒患者血漿和肽素水平明顯升高，且隨中毒程度的加重逐漸上升；死亡組患者血漿和肽素水平數(shù)倍高于非死亡組，差異顯著，提示血漿和肽素可作為評估有機(jī)磷中毒患者中毒程度、治療效果及預(yù)后的臨床指標(biāo)．百草枯中毒病死率高達(dá)60%～80%［28］，尚無特效解毒劑和統(tǒng)一的預(yù)后判斷標(biāo)準(zhǔn)．李敬等［29］研究發(fā)現(xiàn)百草枯中毒患者入院2 h血漿和肽素水平即升高，且死亡組與存活組比較，差異顯著；入院后24 h存活組和肽素水平降至正常，而死亡組仍較高，并持續(xù)至入院后7 d，表明和肽素對百草枯中毒患者預(yù)后的評估具有重要臨床意義．

5　討論

和肽素是近年來研究的一個新熱點(diǎn)．眾多研究表明，作為血漿AVP檢測替代物，和肽素可用于多種疾病的早期診斷、病情嚴(yán)重程度評估、危險(xiǎn)分層及預(yù)后評價(jià)．然而，作為體內(nèi)一種非特異性的應(yīng)激激素，和肽素的分泌受多種因素影響．如應(yīng)激導(dǎo)致女性下丘腦?垂體?腎上腺系統(tǒng)激活、AVP釋放，男性則不同．雖然和肽素與AVP濃度具有很好的相關(guān)性，但這種相關(guān)性在慢性腎臟病患者中會改變，這種改變提示和肽素水平受腎功能受損程度的影響［30］．和肽素作為一種新型的生物學(xué)標(biāo)志物，具有廣闊的應(yīng)用前景，但其病理生理意義尚未完全闡明，仍需更深入的研究．

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R459．7

A

2095?6894（2015）08?125?03

2015－07－23；接受日期：2015－08－09

天津市衛(wèi)生局科技基金（2013KY06）

沈鵬．博士在讀，主治醫(yī)師．研究方向：危重癥、急診．E?mail：Shenpm＠163．com