細胞因子激活的殺傷細胞聯合放化療治療直腸癌術后1例

馬學斌，溫居一，馬 聰，聶 青，康靜波

細胞因子激活的殺傷細胞聯合放化療治療直腸癌術后1例

馬學斌，溫居一，馬 聰，聶 青，康靜波

直腸癌是常見的惡性腫瘤，常規治療是手術后結合放療和化療。本例患者在手術后放化療基礎上早期接受了細胞因子激活的殺傷細胞輸注治療，不僅減輕了放化療的不良反應，而且提高了生活質量，隨訪5年依然狀況良好。

直腸癌；放療；化療；細胞因子激活的殺傷細胞

直腸癌是常見的消化系統惡性腫瘤，對于Ⅱ、Ⅲ期直腸癌目前外科手術是主要治療手段，但是總的5年生存率只有50%左右，多數于術后2年內復發或轉移，中位生存時間僅為14個月。其治療失敗的主要原因是局部復發和遠處轉移。術后選擇正確的輔助治療方案，是降低復發率和提高5年生存率的關鍵因素。免疫治療技術作為生物治療的有效手段之一，已成為腫瘤治療的主要研究方向。其中細胞因子激活的殺傷細胞(cytokine-induced killer cells，CIK)是免疫治療的前沿和熱點，與手術和放化療配合可以顯著提高患者的生活質量，減緩疾病復發和延長生存期。海軍總醫院于2008年8月收治1例結腸癌患者，綜合運用手術、放療、化療和CIK治療等手段，隨訪5年狀況良好。

1 病例資料

患者，女性，54歲，于2008年8月無明顯誘因出現大便帶血、稀便，同時出現輕微腹脹、腹痛，時有里急后重，伴有排便習慣改變。結腸鏡檢查距肛門8～10 cm處可見占據腸腔4/5周潰瘍性腫物，活檢病理報告為中-低分化腺癌。患者于2008年8月12日在全麻下行“直腸腺癌Dixon術＋全宮、雙附件切除術”，術后病理診斷為直腸局限潰瘍型中分化腺癌。腫瘤浸透肌層達纖維膜外脂肪，未累及子宮肌，上下切緣及基底切緣未見癌；淋巴結未見轉移癌。病理分期為T3N0M0Ⅲa期(Duke′s C1期)。

患者身高165 cm，體質量53 kg，體表面積1.47 m2，Karnofsky評分大于85分，一般狀況良好，全身未觸及腫大之淺表淋巴結；腹平坦，未見腸型及蠕動波，左下腹可見一長約18 cm縱行手術切口，愈合好。直腸指診未觸及腫物，退指指套無染血。

患者術后采用三維適形放療，于2008年9月27日開始放療，全盆，4野盒式照射，側野擋鉛，第1階段計劃放療總劑量為2 800 cGy。2008年10月16日復查血常規基本正常，無化療禁忌證，開始同期FOLFOX4方案化療(奧沙利鉑120 mg，靜脈滴注，第1天；亞葉酸鈣300 mg，靜脈滴注，第1、2天；氟尿嘧啶500 mg快速靜脈滴注，繼之以1 000 mg化療泵持續靜脈滴注22 h，第1、2天)，化療期間給予抑酸、止吐對癥，減輕不良反應，重組人粒細胞集落刺激因子升白細胞。2008年10月20日，因同步放化療，患者頻繁嘔吐，腹瀉便秘交替、里急后重，后出現低鉀、低鈉、低氯，暫停放療，完成計劃放療劑量2 800 cGy，給予糾正電解質紊亂，止吐、抑酸，對癥治療放化療不良反應，營養支持治療后緩解。

2008年10月22日開始行第1療程的CIK免疫治療，共回輸CIK 3次，隔天1次，每次細胞數2× 109個，懸于100 mL生理鹽水中，1 h內輸注完畢，同時給予白介素(interleukin，IL)-2輔助治療以協助維持CIK在體內的活性。CIK回輸后患者放化療的不良反應得以明顯減輕，食欲增強，精神狀態好轉。

于2008年11月5日開始繼續第2階段放療，計劃總劑量3 000 cGy，放療結束靶區累計總劑量5 800 cGy，順利完成。

2008年11月26日開始進行第2周期FOLFOX4方案化療。化療結束患者無惡心、嘔吐，無發熱乏力，無腹痛，里急后重癥狀較前緩解。從2008年12月22日開始到2009年4月12日完成第3周期到第6周期的FOLFOX4方案化療。期間在2009年1月5日和2009年4月25日分別進行2個療程的CIK免疫治療，每療程回輸CIK 3次，每次細胞數不少于2×109個，懸于100 mL生理鹽水中，1 h內輸注完畢，同時給予IL-2輔助治療以協助維持CIK在體內的活性。

患者術后免疫功能下降，經過放化療使得免疫功能進一步降低，配合CIK免疫治療后，免疫功能逐步提高，到治療結束，患者各項免疫功能檢測指標全部達到正常水平。

此后患者定期于海軍總醫院門診復查，未見明顯復發及轉移，無瘤生存5年余。

2 討論

腫瘤的生物治療作為手術、放療、化療后的第4種手段日益受到重視，對于直腸癌是一種很有應用前景的治療方法[1]。研究證明，腫瘤過繼免疫細胞治療不僅可以有針對性地殺傷患者體內殘存的腫瘤細胞、凈化血液，同時還可以促進患者免疫系統的重建、增強抗腫瘤能力[2]。免疫治療與傳統療法的最大區別在于免疫療法治療的靶標不是腫瘤細胞而是機體的免疫系統，免疫治療促使體內免疫效應細胞來對抗腫瘤[3]。

CIK是來源于外周血的單個核細胞，在體外經過多種細胞因子誘導激活后獲得的一群異質性的新型免疫活性細胞，主要成分是CD3＋CD8＋T細胞和CD3＋CD56＋T細胞，有廣譜殺瘤作用，且有非主要組織相容性復合體限制性殺瘤的特點，對腫瘤細胞殺傷效率高，不良反應小，可以顯著提高機體的抗腫瘤能力[4]。CIK是一種在體外增殖速度快并且具有強大的抗腫瘤能力和廣譜的抗腫瘤特性的效應細胞，在體外對大腸癌細胞株具有強烈的殺傷作用[5]。在患者體內，CIK調節和增強細胞免疫功能是通過分泌細胞因子如γ-干擾素、IL-2發揮作用。CIK作為過繼免疫治療應用于腫瘤患者具有重要的意義，已有報道證實了其作用的有效性，可以顯著改善患者免疫功能，提高體內CD3＋、CD4＋、CD3＋CD56＋T細胞在外周血中的比例，延長腫瘤患者6個月、1年、2年的總生存率和平均生存時間等[6]。

但是CIK治療的長期療效觀察還很少，以及與放化療的配合方案、應用的最佳時機研究也比較少。這些因素對于患者的獲益程度都具有很大的影響，應用得當具有協同增效作用，應用不當不僅起不到作用可能還會帶來不良的影響，因此還需要進一步的研究。在大量的腫瘤負荷去除以后，應用CIK治療是最佳的選擇，此時輸入體內的免疫細胞可以很好地發揮殺滅殘存少量腫瘤細胞的目的，對于減緩或防止腫瘤的復發和轉移具有較好的作用。在與放化療的配合治療中，由于放化療可以直接殺傷腫瘤組織，釋放腫瘤抗原及消除腫瘤局部的免疫抑制，對于CIK治療具有積極的協同增效作用[7]。本例術后進行放化療治療的同時，利用放化療的間隙，同步配合進行CIK免疫治療，此時患者大部分腫瘤負荷已經去除，且放化療對腫瘤細胞的殺傷使其敏感性增高，此時輸入CIK不僅可以增強患者的免疫功能，而且是針對性地殺傷殘余癌細胞的最佳時機。

輸注CIK的數量和質量在治療中具有很重要的作用。每次輸注CIK細胞數量至少1×109個，其中CD3＋CD8＋比例不低于70%，CD3＋CD56＋比例不低于30%，細胞活率不低于95%，且回輸前的各項檢測結果(細菌、真菌、支原體、內毒素)均為陰性[8]。在嚴格做好質控的情況下，CIK免疫細胞治療是安全的，無不良反應，且可以顯著降低放化療所帶來的不良反應，增強患者對放化療的耐受性，為患者贏得更多的治療時間。

因此，CIK免疫治療對于直腸癌術后患者，與放化療配合應用可以使患者得到最大的獲益，提高生活質量，防止復發和轉移，延長生存期。

但是在CIK治療中，如何提高效應細胞的靶向性，如何有效克服體內免疫抑制微環境的作用與靶向藥物的聯合應用[9]，目前相關的研究正在進行。希望在不久的將來，新的研究成果能為腫瘤患者帶來更多的福音。

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[2]Wang X，Yu W，Li H，et al.Can the dual-functional capability of CIK cells be used to improve antitumor effects?[J]. Cell Immunol，2014，287(1):18-22.

[3]Lizée G，Overwijk WW，Radvanyi L，et al.Harnessing the power of the immune system to target cancer[J].Annu Rev Med，2013，64:71-90.

[4]Li R，Wang C，Liu L，et al.Autologous cytokines induced killer cell immunotherapy in lung cancer:a phaseⅡclinical study[J].Cancer Immunol Immunother，2012，61(11): 2125-2133.

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[7]Fischbach MA，Bluestone JA，Lim WA.Cell-based therapeutics:the next pillar of medicine[J].Sci Transl Med，2013，5(179):179ps7.

[8]Pan K，Wang QJ，Liu Q，et al.The phenotype of ex vivo generated cytokine-induced killer cells is associated with overall survival in patients with cancer[J].Tumour Biol，2014，35(1):701-707.

[9]Tao L，Huang G，Shi S，et al.Bevacizumab improves the antitumor efficacy of adoptive cytokine-induced killer cells therapy in non-small cell lung cancer models[J].Med Oncol，2014，31(1):777.

R735.37

B

2095-3097(2015)02-0125-02

10.3969/j.issn.2095-3097.2015.02.016

2014-04-22 本文編輯:張在文)

100048北京，海軍總醫院腫瘤診療中心(馬學斌，溫居一，聶 青，康靜波)，檢驗科(馬 聰)