生物活性因子及藥物對自體脂肪移植存活率的影響

李鵬飛 綜述 余力 審校

生物活性因子及藥物對自體脂肪移植存活率的影響

李鵬飛 綜述 余力 審校

自體脂肪組織不僅生物相容性好、獲取方便、來源豐富、填充后外形良好、成本低廉，而且并發(fā)癥少、風(fēng)險(xiǎn)低。但是，不確定的存活率卻成為自體脂肪移植的一大缺陷。本文就各種生物活性因子及藥物對自體脂肪移植存活率的影響進(jìn)行綜述。

生物活性因子 藥物 自體脂肪移植 存活率

自體脂肪移植已廣泛應(yīng)用于軟組織充填，如面部軟組織缺損凹陷填充、糾正半面部萎縮畸形、修復(fù)乳癌術(shù)后的乳房缺損、代替硅膠隆乳等顏面、軀體美容等。自體脂肪組織不僅具有生物相容性好、獲取方便、來源充裕、操作簡單、填充后外形良好、成本低廉等優(yōu)點(diǎn)，而且不存在異體填充物或者移植物可能誘發(fā)的并發(fā)癥及潛在風(fēng)險(xiǎn)。

但自體脂肪移植后較高的且不確定的吸收率，使得脂肪移植術(shù)后的效果難以預(yù)測。未存活的脂肪會出現(xiàn)液化壞死、誘發(fā)散在微小鈣化灶的形成，以及產(chǎn)生X光下透明的脂肪液化包囊的可能。本文就生物活性因子及相關(guān)藥物等對自體脂肪移植后存活率的影響進(jìn)行綜述。

1 誘發(fā)血管生成因子（Angiogenic Factors）

脂肪組織游離移植后，早期處于缺血狀態(tài)，通過組織液滲透獲取營養(yǎng)，隨后從受床向移植體內(nèi)長入新生血管，并與原有血管吻合溝通，建立血液循環(huán)。Langer等[1]用活體熒光顯微鏡定量觀察大鼠移植脂肪組織的功能性血管密度，分析其血管生成情況。術(shù)后第1天，移植體周圍即有血運(yùn)，而移植體中央在3 d后才開始有血管生成。術(shù)后2周為血管生成的高峰期，術(shù)后3周移植體的血運(yùn)基本建立，其血管密度基本與周圍組織相同。早期充足的組織血液灌流是移植脂肪存活的必要條件，不僅為其生長提供營養(yǎng)和氧氣，并帶走代謝廢物。從改善移植后脂肪血供的角度出發(fā)，大量研究聚焦于誘發(fā)血管生成因子的相關(guān)探索。

1.1 白介素-8（Interleukin-8，IL-8）

IL-8主要來源于人血液的單核細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞，是創(chuàng)傷愈合過程中主要的誘血管生成因子。其主要生理功能是在炎癥反應(yīng)中趨化炎性細(xì)胞至病灶，引起局部的炎癥反應(yīng)，達(dá)到殺菌和細(xì)胞損傷的目的。此外，它還有誘導(dǎo)血管生成的作用，可通過直接誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移，同時(shí)刺激釋放內(nèi)皮源性生長因子的巨噬細(xì)胞等的遷移來間接誘導(dǎo)新生血管生成。Oren等[2]的實(shí)驗(yàn)表明，脂肪和受區(qū)經(jīng)IL-8處理過的實(shí)驗(yàn)組相對于對照組，脂肪液化包囊形成率降低。雖然實(shí)驗(yàn)組和對照組在脂肪細(xì)胞的體積上沒有明顯差別，甘油三酯含量的差別也很輕微，但組織學(xué)顯示，實(shí)驗(yàn)組脂肪細(xì)胞存活良好，纖維化輕微，而對照組有較明顯的炎癥反應(yīng)、液化包囊以及纖維化反應(yīng)。IL-8的應(yīng)用降低了并發(fā)癥的發(fā)生，但并未明顯降低術(shù)后的吸收率，其臨床應(yīng)用尚有待于進(jìn)一步的探索。

1.2 血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）

VEGF為血管內(nèi)皮細(xì)胞特異性結(jié)合的生長因子，是目前發(fā)現(xiàn)作用最強(qiáng)、特異性最高的促血管生成因子，具有促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移、促進(jìn)新生血管形成、延長血管內(nèi)皮細(xì)胞壽命、增強(qiáng)血管通透性和改變細(xì)胞外基質(zhì)等作用，與創(chuàng)傷組織修復(fù)愈合、炎癥反應(yīng)以及腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)，其作用于血管形成初期可促使原始血管網(wǎng)的形成。Yi等[3]證實(shí)VEGF可以提高顆粒脂肪移植的活性及質(zhì)量。Feng等[4]以裸鼠為模型，發(fā)現(xiàn)將VEGF轉(zhuǎn)染到脂肪源性干細(xì)胞可提高脂肪移植物的活力及質(zhì)量，并且VEGF還可促進(jìn)移植脂肪內(nèi)新血管的生成，增加毛細(xì)血管的密度，從而提高脂肪移植后的存活率。虞渝生等[5]使用生物材料PluronicF-127、黃新建等[6]用藻酸鈣（Calcium Alginate），以及趙威等[7]用玻尿酸（Hyaluronicacid，HA）與VEGF構(gòu)成復(fù)合體，李力群等[8]用超聲乳化法體外構(gòu)建VEGF-PLA聚乳酸納米微球緩釋系統(tǒng)，移植脂肪組織經(jīng)過上述不同復(fù)合物處理后，使得VEGF可以在生物體內(nèi)穩(wěn)定釋放，持續(xù)作用于移植組織和細(xì)胞，以促進(jìn)血管形成和生長，實(shí)驗(yàn)組結(jié)果較對照組有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

1.3 堿性成纖維細(xì)胞生長因子（bFGF）

FGF分堿性和酸性兩種，以堿性作用較強(qiáng)，對成纖維細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、成骨細(xì)胞、前脂肪細(xì)胞等有促有絲分裂的作用。bFGF在體外能誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，在體內(nèi)也具有促血管生成活性。毋巨龍等[9]的臨床數(shù)據(jù)顯示，將經(jīng)bFGF處理后的自體脂肪進(jìn)行移植，3個(gè)月后用CT測定脂肪的存活量并計(jì)算吸收率，結(jié)果較文獻(xiàn)報(bào)道的單純自體脂肪移植的平均吸收率低。究其原因，可能是bFGF加快了新生血管的長入，縮短了缺血期。而且bFGF也是有絲分裂原，可有效促進(jìn)前脂肪細(xì)胞的增殖和分化。

1.4 肝細(xì)胞生長因子（HGF）

HGF有很強(qiáng)的促進(jìn)血管新生和建立側(cè)支循環(huán)的作用。有研究表明，脂肪細(xì)胞能大量分泌HGF，而且體外培養(yǎng)的脂肪干細(xì)胞分泌的HGF明顯多于其他生長因子[10-11]。吳一杰等[12]用腺病毒介導(dǎo)HGF基因轉(zhuǎn)染人脂肪干細(xì)胞，并將其混合人的脂肪顆粒，移植到裸鼠頭部皮下，結(jié)果HGF在裸鼠體內(nèi)高表達(dá)，并且促進(jìn)了移植脂肪內(nèi)新生血管的生成，從而提高了自體脂肪移植的存活率。梁杰等[13]將肝細(xì)胞生長因子處理待移植的脂肪顆粒，結(jié)果移植脂肪新生血管密度明顯高于對照組，脂肪組織存活量也明顯多于對照組。證實(shí)HGF可以促進(jìn)脂肪移植體新生血管的形成，其機(jī)制可能是通過縮短脂肪移植體缺血缺氧期，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，促進(jìn)內(nèi)源性VEGF表達(dá)，抑制組織纖維化等來提高移植脂肪成活率。

1.5 表皮生長因子（EGF）

EGF是一種廣泛存在于體內(nèi)的小分子多肽，能夠促進(jìn)DNA的合成和細(xì)胞增殖。極微量即能強(qiáng)烈刺激細(xì)胞生長、抑制衰老基因的出現(xiàn)，延緩表皮細(xì)胞衰老。梁杰等[13]以大鼠為模型，將EGF處理待移植的脂肪顆粒，術(shù)后發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組在體積、組織細(xì)胞形態(tài)以及新生血管密度方面均優(yōu)于對照組。其可能是通過趨化血管內(nèi)皮細(xì)胞、促進(jìn)血管新生、縮短脂肪移植體缺血缺氧期，促進(jìn)前脂肪細(xì)胞的分化，增加前列腺素的合成和釋放等機(jī)制[14-17]，來達(dá)到提高移植脂肪成活率的效果。

1.6 血管生成素-1（ANG-1）

ANG-1的主要生物學(xué)功能是促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞出芽、遷移、趨化和聚集，形成原始的管狀結(jié)構(gòu)；抑制內(nèi)皮細(xì)胞凋亡；維持并穩(wěn)定血管；抗炎作用等。梁杰等[18]以大鼠為模型，發(fā)現(xiàn)經(jīng)ANG-1處理過的實(shí)驗(yàn)組在脂肪組織形態(tài)、體積及新生毛細(xì)血管密度等方面均優(yōu)于對照。該研究還發(fā)現(xiàn)，當(dāng)ANG-1與VEGF協(xié)同使用時(shí)，移植術(shù)后的效果更佳。認(rèn)為可能的機(jī)制為VEGF作用于血管形成的早期，促進(jìn)原始血管網(wǎng)的形成；ANG則作用于隨后的血管改建、塑形，促進(jìn)新生血管成熟并形成有空間結(jié)構(gòu)的血管網(wǎng)。

2 非血管生成因子（Non-Angiogenic Factors）

2.1 瘦素（Leptin）

瘦素主要由脂肪細(xì)胞分泌，通過作用于中樞靶細(xì)胞發(fā)揮調(diào)節(jié)機(jī)體脂肪代謝及促進(jìn)前脂肪細(xì)胞向成熟脂肪細(xì)胞轉(zhuǎn)化的能力。同時(shí)，血管內(nèi)皮細(xì)胞上具有瘦素受體，是瘦素的靶細(xì)胞之一，通過促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，加速局部血管的增生，增加局部血供。彭青和等[19]以SD大鼠為模型，將移植脂肪經(jīng)不同濃度瘦素處理，隨著濃度的升高，移植組織血管增生的作用增強(qiáng)，移植后脂肪組織重量維持率增高。50 ng/mL的瘦素濃度能獲得較佳效果。同時(shí)，瘦素處理組有較強(qiáng)的VEGF表達(dá)，可協(xié)同提高自體脂肪移植的成活率。

2.2 促紅細(xì)胞生成素（EPO）

EPO是主要由腎臟和肝臟分泌的一種激素樣物質(zhì)。除能調(diào)節(jié)紅細(xì)胞生成以增加組織供氧外，還具有抗氧化、抗凋亡、抗炎及促進(jìn)血管生成的作用。Saher等[20]在免疫缺陷裸鼠皮下注射經(jīng)EPO處理過的脂肪組織，血管生成因子和毛細(xì)血管密度隨EPO使用劑量的增加而增加，炎癥反應(yīng)和細(xì)胞凋亡隨著EPO使用劑量的增加而減少。證實(shí)了EPO能夠促進(jìn)移植脂肪組織的融合，并提高移植脂肪術(shù)后的存活率。但其臨床應(yīng)用尚有待于更為深入地探索。

2.3 富血小板血漿（PRP）

PRP是全血經(jīng)過離心、分離得到濃縮的富含血小板的血漿，其中血小板的濃度可達(dá)到全血的5倍[21]。PRP在被凝血酶激活后，可釋放出大量血小板源性生長因子[22]，可促進(jìn)各種組織的修復(fù)與再生。早期有關(guān)PRP對脂肪移植存活率影響的研究結(jié)果不一[23-24]。近年來，李鋒等[25]將脂肪植入裸鼠，植入后10 d、90 d取材發(fā)現(xiàn)，PRP組存活的脂肪體積明顯大于對照組，組織學(xué)也證實(shí)其含有更多的正常脂肪細(xì)胞及微血管數(shù)目。體外實(shí)驗(yàn)中，PRP能顯著促進(jìn)脂肪干細(xì)胞的增殖。李俊杰等[26]采用連續(xù)多次注射PRP輔助脂肪移植的方法，也得到了相似的結(jié)果。認(rèn)為PRP中包含的大量生長因子能促進(jìn)脂肪移植血管化，而且PRP中具有細(xì)胞生長所需的營養(yǎng)物質(zhì)。在微血管形成之前，脂肪細(xì)胞的存活主要依靠周圍組織液滲透提供營養(yǎng)物質(zhì)。連續(xù)多次添加PRP不僅能為移植脂肪組織提供穩(wěn)定的生長因子濃度，縮短血管形成時(shí)間，同時(shí)也提供了穩(wěn)定的營養(yǎng)微環(huán)境，延長了細(xì)胞存活時(shí)間，為血管形成提供時(shí)間，從而提高脂肪移植的成活率。富血小板纖維蛋白（Platelet-rich Fibrin，PRF）是第二代血小板富集方法，與PRP相比，獲取PRF的操作更加簡單，有更高的安全性，目前應(yīng)用于口腔和骨科領(lǐng)域。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，PRF結(jié)合自體基質(zhì)血管成分的復(fù)合生物材料，能夠促進(jìn)自體脂肪組織血管化及生長，降低移植吸收率，改善脂肪移植效果[27-29]。

2.4 血小板源性生長因子（PDGF）

PDGF是創(chuàng)面愈合過程中較早出現(xiàn)的生長因子之一，對組織修復(fù)具有極為重要的作用。是多種細(xì)胞的主要有絲分裂刺激原，可調(diào)節(jié)細(xì)胞生長與分化并誘導(dǎo)分泌其他細(xì)胞因子，促進(jìn)細(xì)胞基質(zhì)成分的合成[30]。Randall等[31]在以免疫缺陷鼠為模型的研究中發(fā)現(xiàn)，相對于對照組，經(jīng)持續(xù)釋放PDGF處理的實(shí)驗(yàn)組脂肪組織移植后的脂肪存活量較多，脂肪組織結(jié)構(gòu)框架保存較好。

3 藥物

3.1 化學(xué)藥物

3.1.1 選擇性β1受體阻斷劑（Selective Beta 1 Blockers）

選擇性β1受體阻斷劑是能選擇性地與β腎上腺素受體結(jié)合，從而拮抗神經(jīng)遞質(zhì)及兒茶酚胺對β受體激動作用的一種藥物類型。阻滯β1受體可表現(xiàn)為心臟的負(fù)性變時(shí)、變力、變傳導(dǎo)作用，也能通過抑制交感神經(jīng)來減少脂肪的分解。Meltem等[32]對大鼠進(jìn)行脂肪移植，經(jīng)選擇性β1受體阻斷劑處理的實(shí)驗(yàn)組，較胰島素和生理鹽水處理的對照組，術(shù)后移植脂肪吸收率明顯降低。推測選擇性β1受體阻斷劑是通過阻斷脂肪細(xì)胞膜上的腺苷酸環(huán)化酶，來降低脂肪降解，以及抑制cAMP來增加成脂。

3.1.2 前列腺素（Prostaglandin）類

前列腺素E1主要生物學(xué)作用包括改善血液動力學(xué)，發(fā)揮擴(kuò)血管作用，降低外周阻力；改善血液流變學(xué)，抑制血小板活化，改善紅細(xì)胞的變形能力；降低血脂和血黏度；有一定直接溶栓的作用；抑制血管交感神經(jīng)末梢釋放去甲腎上腺素，使血管平滑肌舒張，改善微循環(huán)。有文獻(xiàn)認(rèn)為其對血管的形成和吻合有強(qiáng)大的促進(jìn)作用[16]。梁杰等[33]以前列腺素E1和脂微球載體構(gòu)建脂微球化前列腺素E1。給藥后，藥物在大鼠體內(nèi)可緩慢釋放較長時(shí)間，釋藥結(jié)束后載體在體內(nèi)經(jīng)生物降解自行消除。結(jié)果顯示，前列腺素E1組移植脂肪的新生血管數(shù)較對照組明顯增多，且VEGF的表達(dá)量也明顯高于對照組。提示其可能與促進(jìn)移植脂肪組織表達(dá)內(nèi)源性VEGF有關(guān)。

3.1.3 胰島素（Insulin）

胰島素有增進(jìn)有絲分裂的作用，對細(xì)胞的增殖分化有促進(jìn)作用。前脂肪細(xì)胞具備分化為成熟脂肪細(xì)胞的能力，胰島素通過前脂肪細(xì)胞表達(dá)的胰島素受體對前脂肪細(xì)胞的增殖分化起調(diào)節(jié)作用，其中起主要作用的胰島素受體有胰島素受體1和胰島素受體3[34]。胰島素和胰島素樣生長因子受體對胰島素和胰島素樣生長因子都能產(chǎn)生應(yīng)答，并且它們具有共同的信號通道[35]。鄧穎等[36]的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，低濃度胰島素能促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和修復(fù)[37]，能增加血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子和血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體的表達(dá)[38-39]，從而提高脂肪移植后的存活率。

3.2 中藥

3.2.1 川穹嗪

川穹嗪具有清除氧自由基，明顯增加小動脈血流量、降低動脈阻力，抗凝、抗血栓形成、溶血栓，抗血小板聚集，拮抗鈣離子，保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞，抑制細(xì)胞凋亡等作用。吳慧玲等[40]探討了磷酸川穹嗪對脂肪移植存活率的影響。結(jié)果表明，相比對照組，經(jīng)磷酸川穹嗪處理的實(shí)驗(yàn)組血清VEGF在各個(gè)時(shí)段的表達(dá)水平均有提高，移植體脂肪組織內(nèi)的新生血管密度也明顯增加。認(rèn)為川穹嗪能在脂肪移植早期，通過加快移植體血供的重建，縮短缺血缺氧期，從而減輕組織壞死，改善脂肪移植后的壞死及炎癥反應(yīng)對全身免疫機(jī)制的影響。

3.2.2 黃芪

黃芪具有補(bǔ)氣升陽、益衛(wèi)固表、托毒生肌、利水消腫之功效。藥理研究表明，黃芪可明顯上調(diào)VEGF水平，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖及DNA合成。武承興等[41]研究發(fā)現(xiàn)，肌注黃芪注射液的實(shí)驗(yàn)組血清VEGF在脂肪移植術(shù)后不同時(shí)間段的表達(dá)水平均有提高；術(shù)后90 d實(shí)驗(yàn)組取材組織重量、體積均優(yōu)于對照組；HE染色及免疫組化染色顯示，實(shí)驗(yàn)組在脂肪細(xì)胞大小、形態(tài)、壞死吸收、纖維化程度、新生毛細(xì)血管數(shù)量和密度等方面，均優(yōu)于對照組。

4 細(xì)胞外基質(zhì)

有研究發(fā)現(xiàn)，一些活性物質(zhì)可作為細(xì)胞外基質(zhì)，向移植物供給營養(yǎng)，從而提高脂肪的存活率。纖維蛋白膠是機(jī)體自身凝血途徑的最終產(chǎn)物，藥理研究發(fā)現(xiàn)，這種黏附性基質(zhì)具有半通透性，使細(xì)胞遷入及營養(yǎng)物質(zhì)的滲入成為可能，而且還可刺激成纖維細(xì)胞的增殖以及VEGF在局部的聚集，從而促進(jìn)新生血管的生成[42]。付冰川等[43]發(fā)現(xiàn)，經(jīng)纖維蛋白膠處理的實(shí)驗(yàn)組在移植術(shù)后脂肪組織的重量、體積都明顯高于對照組；對比組織切片發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)組移植物保留有更多由完整纖維組織分隔脂肪細(xì)胞形成的小葉結(jié)構(gòu)，且在移植物周邊區(qū)可見新生血管明顯增加，血管計(jì)數(shù)與對照組有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

有研究嘗試聯(lián)合用藥，如胰島素聯(lián)合堿性成纖維細(xì)胞生長因子、血管生成素協(xié)同血管內(nèi)皮生長因子、重組人血管內(nèi)皮生長因子結(jié)合前列腺素E1，以及表皮生長因子聯(lián)合肝細(xì)胞生長因子等，大都也都取得了預(yù)期效果。

5 展望

較之目前常用的人工材料，自體脂肪組織是一種很有前景的軟組織填充物，就可能提高自體脂肪移植存活率的各種生物活性因子及藥物進(jìn)行了大量的實(shí)驗(yàn)研究，大都獲得了滿意的結(jié)果。但幾乎所有的實(shí)驗(yàn)都是以動物為模型，其結(jié)果應(yīng)用于臨床尚需進(jìn)一步研究和探索。隨著對脂肪移植的深入研究，相信有望改善自體脂肪存活率低且不確定的缺點(diǎn)，使自體脂肪移植這一技術(shù)在臨床中得到更為廣泛的應(yīng)用。

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The Influence of Biotic Factors and Medicines on the Survival Rate of Autologous Fat Grafting

LI Pengfei,YU Li.Department of Plastic and Reconstructive Surgery,Shanghai Ninth People's Hospital,Shanghai Jiaotong University School of Medicine,Shanghai 200011,China.Corresponding author:YU Li(E-mail:yuoli@163.com).

【Summary】 Autologous fat grafting has been frequently used in clinic recently.Autologous fat can perfectly fit in the host area.What's more,it has characters like convenient access,abundant in amount,well-shaped,low-cost,as well as few complications and low risks.However,uncertain survival rate is a big problem for autologous fat grafting.In this paper the influence of biotic factors and medicines on autologous fat grafting were reviewed.

Biotic factor; Medicine; Autologous fat grafting;Survival rate

R622+.9

B

1673－0364（2015）06－0400－04

10.3969/j.issn.1673-0364.2015.06.014

2015年5月21日；

2015年6月30日）

200011 上海市 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院整復(fù)外科。

余力（E-mail：youli@163.com）。