腦微出血及其與血管性認知功能障礙的關(guān)系

陶珍，曹秉振

腦微出血（cerebral microbleeds，CMBs）是指腦內(nèi)微小血管（包括腦小動脈、微動脈、毛細血管及小靜脈等）病變所致的以微小出血為主要特征的腦實質(zhì)亞臨床表現(xiàn)。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，CMBs是血管性認知功能障礙（vascular cognitiveimpairment，VCI）的獨立危險因素之一[1]。CMBs的數(shù)目增多與認知功能下降明顯相關(guān)，在VCI形成過程中扮演著重要角色，因此，兩者之間的相關(guān)性成為目前的研究熱點之一。

1 腦微出血相關(guān)危險因素

CMBs的發(fā)生原因尚不明確。許多研究[2-7]提示高齡、高血壓、腦白質(zhì)疏松、腔隙性腦梗死、腦淀粉樣血管病（cerebral amyloid angiopathy，CAA）、既往應(yīng)用抗凝藥等可能與CMBs相關(guān)。目前較為肯定的觀點認為，高血壓、CAA是CMBs的常見危險因素，它們在老年人群中發(fā)病率高，并且對認知障礙及癡呆形成產(chǎn)生重要的影響[8-9]。存在于深部大腦區(qū)域比如基底節(jié)區(qū)域的CMBs可能反映高血壓性血管病變，而位于腦葉的CMBs可能與血管淀粉樣變性有關(guān)[10]。Igase M等[11]研究發(fā)現(xiàn)性別、體重指數(shù)、總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、胰島素抵抗等與CMBs的存在無明顯相關(guān)性。Orken DN等[12]認為，微出血組患者中合并糖尿病比例并不高于非微出血組。但亦有研究顯示，糖尿病是CMBs的顯著危險因素[13]。因此，糖尿病是否為CMBs的危險因素仍存在爭議。

2 腦微出血病理基礎(chǔ)

CMBs屬于腦小血管病[14]，多發(fā)生于小血管分布豐富區(qū)域，其好發(fā)部位依次為皮質(zhì)-皮質(zhì)下白質(zhì)、基底節(jié)區(qū)及丘腦、腦干、小腦。CMBs可同時出現(xiàn)在腦內(nèi)的多個部位，其數(shù)目越多，說明受累小血管越多、血管病變越嚴重，越易導(dǎo)致病變周圍腦組織血液循環(huán)障礙、代謝紊亂、血腦屏障損傷等，最終造成相應(yīng)部位腦組織的損害，出現(xiàn)認知功能障礙[15]。有研究證實，CMBs數(shù)量與VCI具有相關(guān)性，可作為臨床早期診斷VCI的生物學標志[16]。

不同部位CMBs的病理機制不同。位于腦葉、皮層-皮層下交界的CMBs被認為與CAA相關(guān)，淀粉樣物質(zhì)的沉積導(dǎo)致血管壁結(jié)構(gòu)改變，最終造成小血管破裂引起CMBs[17]。目前研究所發(fā)現(xiàn)的淀粉樣物質(zhì)的易沉積部位（皮質(zhì)-皮質(zhì)下區(qū)域血管）也間接提示CAA是引起腦葉CMBs的重要病因[18]。腦葉CMBs多發(fā)于顳葉及頂葉，呈不均勻分布，主要分布于顳葉及頂葉的后部[19]；而位于基底節(jié)、丘腦、腦干、小腦等大腦深部及幕下的CMBs則與高血壓性微血管病變有關(guān)。有研究[20]對非臥床高血壓患者進行24 h動態(tài)血壓監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，夜間高血壓和24 h內(nèi)血壓升高的水平與CMBs的出現(xiàn)有密切的聯(lián)系。這可能是由于高血壓引起腦內(nèi)微小動脈透明變性、動脈中層退行性變，從而使血管壁破壞，造成彈力纖維層和平滑肌層的缺乏，導(dǎo)致小血管易破裂、出血。Poles等[3]和Vernooij等[10]研究發(fā)現(xiàn)大腦深部及幕下的CMBs也與腔隙性腦梗死、腦白質(zhì)病變有關(guān)。

血腦屏障（blood brain barrier，BBB）近年來也成為CMBs發(fā)病機制的研究熱點。有研究[21]認為，CMBs與BBB破壞有關(guān)。BBB在CMBs的形成中起關(guān)鍵作用[22]，BBB作為一個動態(tài)結(jié)構(gòu)，是由無孔或少孔的內(nèi)皮細胞、連續(xù)的基底膜和有疏松連結(jié)的星形膠質(zhì)細胞、血管周足組成的斷續(xù)膜，這些細胞元素形成復(fù)雜的機制，任何干擾均可破壞BBB，導(dǎo)致微出血。

3 腦微出血與認知功能障礙

隨著臨床研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)CMBs與患者的認知功能障礙有關(guān)。有研究跟蹤隨訪26例磁敏感加權(quán)成像上存在CMBs的患者，其中有9例進展為癡呆，顯著高于無CMBs組，研究者認為CMBs可以預(yù)測患者認知功能下降[23]。香港Tang等[24]對328例缺血性卒中患者發(fā)病3個月后進行認知評估，180例存在非癡呆性認知功能障礙，其中143例患者于卒中后15個月再次進行評估，分析顯示無CMBs是認知功能恢復(fù)的獨立預(yù)測因素。Ayaz等[25]進行了為期4年的一項隨訪研究，該研究分為認知功能障礙組及健康對照組，結(jié)果顯示：在輕度認知功能障礙組患者中，CMBs的發(fā)生率較高且數(shù)目有增加的趨勢，在隨訪期末，CMBs發(fā)生者及數(shù)目增加者出現(xiàn)進行性認知功能損害的可能性增加。

CMBs導(dǎo)致認知功能障礙的病理生理機制尚不十分清楚，可能是通過直接破壞皮質(zhì)、皮質(zhì)下及深部腦組織，導(dǎo)致其聯(lián)系纖維、神經(jīng)傳導(dǎo)通路受損；或可能是微出血的血管本身的病理學變化、血液分解產(chǎn)物釋放多種生物活性物質(zhì)以及局部長期慢性缺血、低灌注，誘導(dǎo)鄰近腦組織功能紊亂，干擾神經(jīng)元的生物電活動，從而引起特定的或更為廣泛的損害而影響單個或多個認知領(lǐng)域[9，15，22]。

通常認為，額葉病變造成的認知損害最重，以視空間與執(zhí)行功能、定向能力、注意力等損害尤為明顯，可能與額葉皮質(zhì)、皮質(zhì)下環(huán)路受損有關(guān)[26]?；坠?jié)以及頂枕和顳葉CMBs的患者存在有嚴重注意缺陷，可能與CMBs損傷了這些部位與額葉皮質(zhì)之間的膽堿能通路而導(dǎo)致功能障礙有關(guān)。Van Es等[27]的研究顯示，在矯正了性別、年齡、白質(zhì)病變體積及腦梗死后，幕下的CMBs與圖片詞語測試和日常活動測試分數(shù)的下降有關(guān)。Yakushiji等[28]發(fā)現(xiàn)，存在于腦深部區(qū)域的CMBs同總體認知功能下降顯著相關(guān)，其中注意和計算功能受損最明顯。再者CMBs發(fā)生數(shù)目的多少不同，導(dǎo)致認知功能損害的嚴重程度也有所不同。荷蘭鹿特丹研究[2]的最新報道顯示，腦內(nèi)CMBs數(shù)量的增加與簡易智能精神狀態(tài)檢查量表評分的降低及信息加工速度和運動速度測試分數(shù)的下降有關(guān)，而皮層的CMBs更是與認知功能的受損緊密相關(guān)。Qiu等[29]研究發(fā)現(xiàn)，多發(fā)CMBs的患者在處理速度、執(zhí)行功能方面的神經(jīng)認知功能測試評分較低，尤其是存在大腦半球深部及天幕下區(qū)域多發(fā)CMBs的患者，其評分結(jié)果降低更明顯，原因可能為皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)損害及與認知功能相聯(lián)系的纖維受損。

4 腦微出血相關(guān)性認知功能障礙的治療

目前研究已證實CMBs與VCI關(guān)系密切，但其確切的危險因素、發(fā)病機制尚在探討之中，故相關(guān)治療無特異性，臨床實踐中還是遵循腦血管病指南的基本治療原則進行干預(yù)，如控制血壓、他汀類及抗血小板藥物的應(yīng)用等。有研究發(fā)現(xiàn)降壓治療及他汀類藥物的應(yīng)用能有效地阻止腦小血管病的發(fā)生及發(fā)展[30-31]，但是否可以改善CMBs的影響尚無證據(jù)。抗血小板聚集治療對CMBs的影響尚存爭議。有研究[32]顯示，服用阿司匹林者與未服用者相比，發(fā)現(xiàn)CMBs病灶的例數(shù)無明顯差別，且發(fā)生微出血的風險沒有增加；服藥超過5年的受試者同短期服用以及未服用者相比，其CMBs的發(fā)生率并沒有增加。但亦有報道認為使用阿司匹林會導(dǎo)致CMBs增加的風險[33]。因此，上述治療的有效性尚需進一步深入研究。目前常用的膽堿酯酶抑制劑、興奮性氨基酸拮抗劑及鈣離子拮抗劑等藥物在對癥治療其相關(guān)性認知功能障礙中的療效也尚未肯定，有待于進一步臨床試驗來證實。

1 任海燕, 陳旭. 腦微出血與認知功能障礙的相關(guān)性研究[J]. 中華老年心腦血管病雜志, 2014, 16:280-283.

2 Poels MM, IkramMA, van der Lugt A, et al. Incidence of cerebral microbleeds in the general population:the Rotterdam Scan Study[J]. Stroke, 2011, 42:656-661.

3 Poels MM, Vernnoij MW, Ikram MA, et al.Prevalence and risk factors of cerebral microbleeds:an update of the Rotterdam scan study[J]. Stroke, 2010,41:S103-S106.

4 Jia Z, Mohammed W, Qiu Y, et al. Hypertension increases the risk of cerebral microbleed in the territory of posterior cerebral artery:a study of the association of microbleeds categorized on a basis of vascular territories and cardiovascular risk factors[J].J Stroke Cerebrovasc Dis, 2014, 23:e5-e11.

5 Thanprasertsuk S, Martinez-Ramirez S, Pontes-Neto OM, et al. Posterior white matter disease distribution as a predictor of amyloid angiopathy[J]. Neurology,2014, 83:794-800.

6 Brundel M, Kwa VI, Bouvy WH, et a1. Cerebral microbleeds are not associated with long-term cognitive outcome inpatients with transient ischemic attack or minor stroke[J]. Cerebrovasc Dis, 2014,37:195-202.

7 Song JT, Kima J, Kima YD, et a1. The distribution of cerebral microbleeds determines their association with arterial stiffness in noncardioembolic acute stroke patients[J]. Eur J Neurol, 2014, 21:463-469.8 Gorelick PB, Scuteri A, Black SE, et al. Vascular contributions to cognitive impairment and dementia:a statement for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association[J]. Stroke, 2011, 42:2672-2713.

9 Pantoni L. Cerebral small vessel disease:from pathogenesis and clinical characteristics to therapeutic challenges[J]. Lancet Neurol, 2010, 9:689-701.

10 Vernooij MW, van der Lugt A, Ikram MA, et al.Prevalence and risk factors of cerebral microbleeds:the Rotterdam Scan Study[J]. Neurology, 2008, 70:1208-1214.

11 Igase M, Tabara Y, Igase K, et al. Asymptomatic cerebral microbleeds seen in healthy subjects have a strong association with asymptomatic lacunar infarction[J]. Circ J, 2009, 73:530-533.

12 Orken DN, Kenangil G, Uysal E, et al. Lack of association between cerebral microbleeds and low serum cholesterol in patients with acute intracerebral hemorrhage[J]. ClinNeurol Neurosurg, 2010, 112:668-671.

13 方依卡, 潘速躍. 腦微出血相關(guān)危險因素分析[J]. 南方醫(yī)科大學學報, 2010, 30:1425-1427.

14 Huijts M, Duits A, van Oostenbrugge RJ, et al.Accumulation of MRI markers of cerebral small vessel disease is associated with decreased cognitive function. A study in first-ever lacunar stroke and hypertensive patients[J]. Front Aging Neurosci, 2013,5:72.

15 CordonnierC. Brainmicrobleeds[J]. Pract Neurol,2010, 10:94-100.

16 邢立紅, 翟飛, 張敬, 等. 腦微出血灶與認知功能相關(guān)性的磁共振研究[J]. 中華老年心腦血管病雜志, 2014,16:287-290.

17 Charidimou A, Gang Q, Werring DJ. Sporadic cerebral amyloid angiopathy revisited:recent insights into pathophysiology and clinical spectrum[J]. J Neurol Neurosury Psychiatry, 2012, 83:124-137.

18 Attems J, Jellinger K, Thal DR, et al. Review:sporadic cerebral amyloid angiopathy[J]. Neuropathol Appl Neurobiol, 2011, 73:75-93.

19 Mesker DJ, Poles MM, Ikram MA, et al. Lobar distribution of cerebral microbleeds:the Rotterdam Scan Study[J]. Arch Neurol, 2011, 68:656-659.

20 Staals J, vanOostenbrugge RJ, Knottnerus IL, et al.Brainmicrobleeds relate to higher ambulatory blood pressure levels in first-ever lacunar stroke patients[J].Stroke, 2009, 40:3264-3268.

21 CharidimouA, Werring DJ. Cerebral microbleeds:detection, mechanisms and clinical challenges[J].Future Neurology, 2011, 6:587-611.

22 Wardlaw JM. Blood-brain barrier and cerebral small vessel disease[J]. J Neurol Sci, 2010, 299:66-71.

23 Kirsch W, Mcauley G, Holshouser B, et al. Serial susceptibility weighted MRI measures brain iron and microbleeds in dementia[J]. J Alzheimers Dis, 2009,17:599-609.

24 Tang WK, Chen YK, Lu JY, et al. Absence of cerebral microbleeds predicts reversion of vascular 'cognitive impairment no dementia' in stroke[J]. Int J Stroke,2011, 6:498-505.

25 Ayaz M, Boikov AS, Haacke EM, et al. Imaging cerebral microbleeds using susceptibility weighted imaging:one step toward detecting vascular dementia[J]. J MagnReson Imaging, 2010, 31:142-148.

26 van Norden AG, de Laat KF, van Dijk EJ, et al.Diffusion tensor imaging and cognition in cerebral small vessel disease:the RUN DMC study[J]. Biochim Biophys Acta, 2012, 1822:401-407.

27 van Es AC, van der Grond J, de Craen AJ, et al.Cerebral microbleeds and cognitive functioning in the PROSPER study[J]. Neurology, 2011, 77:1446-1452.

28 Yakushiji Y, Noguchi T, Hara M, et al. Distributional impact of brain microbleeds on global cognitive function in adults without neurological disorder[J].Stroke, 2012, 43:1800-1805.

29 Qiu C, Cotch MF, Sigurdsson S, et al. Cerebral microbleeds, retinopathy, and dementia:the AGESReykjavik Study[J]. Neurology, 2010, 75:2221-2228.

30 Gorelick PB, Scutefi A, Black SE, et al. Vascular contributionsto cognitive impairment and dementia:a statement forhealthcare professionals from the american heart association/american Stroke association[J]. Stroke, 2011, 42:2672-2713.

31 Goldstein LB, Amarenco P, Szarek M, et al.Hemorrhagicstroke in the Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels study[J].Neurology, 2008, 70:2364-2370.

32 Kim CK, Kwon HT, Kwon HM. No significant association of aspirin use with cerebral microbleeds in the asymptomatic elderly[J]. J NeurolSci, 2012,319:56-58.

33 Ge L, Niu G, Han X, et al. Aspirin treatment increases the risk of cerebral microbleeds[J]. Can J Neurol Sci,2011, 38:863-868.

【點睛】

本文對腦微出血以及其與血管性認知功能障礙的相關(guān)性進展做了詳細闡述。