創傷后應激障礙與衰老*

董原君 張桂青

①中國.新疆石河子大學醫學院(新疆石河子) 832002 E-mail:ktpdwawj@163.com ②新疆石河子大學醫學院第一附屬醫院832002 E-mail:firstli@126.com △通訊作者

人類進入現代社會后，由于眾多錯綜復雜的原因而引起自然災害與人為災難頻繁發生，這些突發公共事件發生后，生存環境的破壞、軀體的傷殘或許在短期內能夠得到改善，但由此引發的心理危機可能會給個體和社會帶來嚴重而持久的影響，從而產生應激相關障礙。創傷后應激障礙(PTSD)發病與精神創傷直接相關，在精神疾病最權威的診斷系統－美國精神障礙診斷統計手冊(DSM－5)的疾病分類中是比較獨特的診斷，從創傷后應激障礙的臨床癥狀學看，患者在不斷的“閃回”中持續性焦慮、恐懼，并出現高警覺癥狀［1］。

部分患者最終走向精神殘疾或因無法承受痛苦而自殺，這些表現部分從神經免疫研究中尋根得到了相應的理論支持。

PTSD 是個體遭受威脅或災難性精神創傷，導致延遲出現和長期持續的精神障礙［2］，現已成人類第四大最常見的精神障礙。在精神心理疾病中，PTSD是最能導致嚴重后果的幾種疾病之一，越來越多的證據表明，PTSD 可以對健康產生慢性的不良影響［3-5］。目前研究發現，PTSD 與年齡相關疾病(如心血管疾病、免疫性疾病、神經變性疾病)的風險和早期死亡率增加具有相關性［6-8］。有證據表明，持續的精神應激可以促進年齡相關疾病的進程及過早死亡的發生。而端粒與細胞的衰老，與人的死亡又密切相關。下面，我們將試著從端粒長度與細胞衰老的角度來介紹PTSD 的研究進展。

1 PTSD 與端粒長度

端粒最早由Muller 在20 世紀30年代提出，這個術語是由希臘單詞的“末端”(Telos)和“部分”(Meros)組成［9］。端粒是位于染色體末端的一段非編碼性的六聚體重復序列(TTAGGG)，由端粒DNA和端粒蛋白質組成，會隨著每一次細胞分裂而變短，對維持染色體的穩定和功能有重要作用［10］。在不同的體細胞，端粒長度各不相同，但均隨著年齡的增加而逐漸縮短。

以往的實驗和縱向研究已經表明，較短的端粒長度與疾病的易感性、年齡相關疾病、早期死亡的高風險具有相關性［11-13］。目前，端粒在細胞衰老和許多相關疾病中的作用已經越來越清晰，因此，端粒長度被認為是包括精神疾病在內的許多疾病和過早死亡的細胞標記物而被越來越多的重視［14-15］。

以往的研究發現，端粒長度和性別與年齡［16］、肥胖［17-18］、吸煙與飲酒［19］、高血壓［20］、高脂血癥［21］以及許多慢性疾病如代謝性疾病或癌癥［22-24］均有不同程度的相關性。當前，端粒在疾病和衰老中的作用已經成為研究熱點。最新的研究顯示，除了生化刺激(例如氧化應激、炎癥)，精神創傷性應激相關疾病也與端粒縮短有關［25-26］。白細胞端粒縮短已經在精神分裂癥［27］、難治性精神分裂癥［28］、阻塞性睡眠呼吸暫停癥［29］、偏頭痛［30］、輕度認知障礙［31］和阿爾茨海默病［32］中被研究報道。研究表明，那些患有PTSD、抑郁癥、廣泛性焦慮障礙的患者相對于一般健康群體，除了長期的精神心理困擾著他們以外，往往具有更高的慢性疾病患病率和死亡率，如心血管疾病、腦血管疾病、代謝性疾病和癌癥。［33-36］

在慢性應激的個體，反復和長時間的應激反應對于白細胞端粒縮短的速度加快是一個潛在的重要因素。特別是在經歷過童年創傷的受試者，其端粒長度更短。Drury 等［37］的研究第一次將人們早年的苦難對端粒長度的直接影響進行量化。一項研究發現，童年時經歷過嚴重創傷的成年人要比沒有此遭遇的人們，更容易擁有較短的端粒［38-39］。Aoife 等人［14］的研究發現，在排除了基礎身體疾病、藥物使用、肥胖、酗酒和懷孕等混雜因素后，PTSD 患者比對照組有更短的端粒長度，并且發現童年創傷與PTSD患者端粒長度縮短相關。擁有更高水平的應激激素皮質醇和兒茶酚胺的個人展示出更短的端粒長度［40］。因此，我們認為持續的精神應激可以促進年齡相關疾病的進程及過早死亡的發生，端粒的加速縮短是生活方式和精神應激(例如PTSD)的直接反應。

2 PTSD 與細胞衰老

PTSD 的應激作用是以一種累積增加的方式出現，典型的表現是，創傷后應激障礙患者將在病程中持久的通過閃回來重新體驗他們的創傷性生活事件。有證據表明［41-43］，端粒長度顯著縮短需要一個長的時間周期，或者調節劑量/反應關系產生實質性的影響來加速端粒長度的損耗。事實上，隨時間接觸到多個或重復的應激會導致神經、內分泌及免疫介導的一系列改變，導致產生一系列的不良健康失衡，這個過程被稱為“適應負荷”(Allostatic Load，AL)［44］。

“適應負荷”為整個生命過程中的應激積累所帶來的生理改變提供了理論基礎［45］。研究表明，適應負荷越高則生理失調越廣泛，疾病和過早死亡的風險越大［46-49］。例如，健康的慢性應激個體(如長期病患兒童及家庭照顧者癡呆個體的產婦照顧者)顯示出顯著縮短的白細胞端粒長度，相比于年齡匹配的對照組［26］。而在一項研究中，端粒長度與照顧的長期性呈負相關(即婦女照顧的應激累計持續時間越長則端粒的縮短越顯著)，在該研究中，兩組間的平均端粒堿基對(bp)之差，相比于無應激婦女大約是加速生物衰老了9～17年［25］。Parks 等人［50］在647名女性患乳腺癌患者的流行病學研究發現，減少的端粒長度與其對應激的感受相關，特別是在≥55 歲的婦女或有一個最近的重大損失，或有較高的早晨尿腎上腺素水平婦女。Sibille 等人［51］研究了有或沒有慢性骨關節痛的病人，發現減少的端粒長度在那些有慢性痛和高應激的患者，相比較于對照組。Malan 等人［52］發現較短的端粒長度在被強奸后發展為PTSD 的婦女中，相比較于沒有發展為PTSD 的組。

研究發現，PTSD 與身體系統的調節異常相關，而這種調節異常與生物學衰老相關［53-54］。PTSD 患者端粒長度縮短的可能機制是PTSD 伴隨HPA 軸功能失調所致的炎癥活動和增加交感神經系統的激活有關［55-57］。這種炎癥活動可能促進端粒縮短是通過增加細胞更新和促進活性氧的釋放(通過氧化應激損害端粒DNA)［53，58］。PTSD 患者通常伴有HPA 軸的機能失調。增加的交感神經系統活性和升高的炎癥活性［55-57］，這些均使他們端粒縮短加速。

最近美國的一項研究發現，在伊拉克和阿富汗戰爭中服役的特種作戰部隊士兵中患有PTSD 的要比非PTSD 的有更短的端粒［59］。即使控制了年齡混雜因素仍然是這樣，說明細胞衰老的血液標志水平的差異在有PTSD 的和非PTSD 的受試者是有意義的。這些最近的數據表明，端粒長度的分布在PTSD組和非PTSD組是不同的。年齡的影響在PTSD 患者中難以發覺，是因為PTSD 患者已經有了端粒的縮短，導致年齡因素所致的縮短較難發覺。

3 總結與展望

創傷后應激障礙是一種嚴重的、持久的、并且能夠讓人衰弱的創傷相關疾病，顯著損害正常功能及生活質量，直接或間接對人的心理產生巨大影響［60］。

研究顯示，端粒加速變短是生活方式和精神應激的直接反應，所以我們認為端粒長度可能是一個預測PTSD 患者衰老的分子生物學標記，通過積極的干預有可能降低PTSD 遠期年齡相關疾病的發生率及死亡率。

以往的研究雖然帶給我們許多啟示，但我們必須注意到，以往的研究存在的局限性。

首先，以往的研究多是在人體，盡管心理測評數據和血液樣品的收集是在同一時間，但仍有些問題不可避免:①應激事件發生在每一個人身上是不同的(性質不同、時間不同、強度不同);②每個人自身情況也不同(年齡、性別、體重、基礎疾病);③研究多為橫斷面研究，缺少縱向研究支持;④隨訪難度大，病員流失問題突出。

其次，許多已發表的文章多是基于最初設計用于其他目的的研究，是用二次分析方法測量血庫標本的端粒長度來研究的，這不利于排除標準，可能會增大混雜偏倚的影響。

再次，作為一個新興的領域，有利于積極成果的發表偏倚可能夸大這個領域的顯著性。

從發展觀角度看，三級預防策略可能逆轉疾病的進程，積極的應對方式對保持身心健康有益，而消極的應對方式對健康有害［61］。研究PTSD 癥狀學特征與TL 相關的分子生物學機制，有利于我們積極臨床干預，降低年齡相關疾病的人口負擔，使人們保持健康。因此，探尋PTSD 的發生發展規律和它對人類健康與疾病的影響機制是一項緊迫而重要的任務。

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