杏仁核對情緒刺激加工的研究進(jìn)展*

萬峻萊 石玉秀

①中國.中國醫(yī)科大學(xué)97 期4 班七年制(遼寧沈陽) 110001 ②中國醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院組培教研室

杏仁核是大腦獲得和表達(dá)條件性恐懼的關(guān)鍵部位，情緒的加工介于應(yīng)激刺激和機(jī)體反應(yīng)之間［1］。杏仁核是情緒學(xué)習(xí)和記憶的重要結(jié)構(gòu)，但有時(shí)也能造成記憶損傷。杏仁核的啟動涉及復(fù)雜的神經(jīng)機(jī)制。

1 杏仁核的生理結(jié)構(gòu)

杏仁核位于顳葉中部，由至少13 個(gè)具有復(fù)雜內(nèi)外部聯(lián)系的子核組成的杏仁型結(jié)構(gòu)，屬于邊緣系統(tǒng)。杏仁核大致分為兩部，基底外側(cè)核群和皮質(zhì)內(nèi)側(cè)群。

2 杏仁核與應(yīng)激記憶

杏仁核在應(yīng)激性情感經(jīng)歷的記憶過程中起到關(guān)鍵作用。杏仁核是條件性恐懼記憶形成和儲存的部位，條件性恐懼記憶由條件刺激和非條件刺激配對訓(xùn)練而形成［2］。強(qiáng)烈情感性事件和長期慢性應(yīng)激暴露可以產(chǎn)生創(chuàng)傷性記憶，包括創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(PTSD)和抑郁性疾病［3］。由應(yīng)激性或情感性事件導(dǎo)致記憶的增強(qiáng)是適應(yīng)性反應(yīng)的表現(xiàn)，這種記憶的增強(qiáng)并不局限于恐懼情緒，更涉及憤怒、悲傷、高興、驚奇等基本情緒的加工［4］。

杏仁核過度興奮不僅會產(chǎn)生創(chuàng)傷性記憶，這類興奮還導(dǎo)致介導(dǎo)恐懼學(xué)習(xí)和恐懼記憶檢索的神經(jīng)環(huán)路的功能改變。近期有一篇報(bào)道做了相關(guān)研究。分別檢測跟蹤和延遲恐懼條件反射時(shí)短時(shí)程和長時(shí)程杏仁核啟動的效應(yīng)。在記憶提取后，分析立即早期基因c－fos 的蛋白質(zhì)產(chǎn)物Fos 的神經(jīng)活性模式，發(fā)現(xiàn)興奮在跟蹤調(diào)節(jié)任務(wù)中并不影響記憶的獲得但會選擇性的損毀恐懼記憶的提取。而在延遲調(diào)節(jié)任務(wù)中，興奮會同時(shí)破壞記憶的獲取和提取。并進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)杏仁核興奮誘導(dǎo)的記憶損壞伴隨著Fos 蛋白表達(dá)的下降，大鼠呆立時(shí)間減少。這些結(jié)果暗示杏仁核興奮引起涉及特殊類型恐懼學(xué)習(xí)和記憶腦區(qū)的功能性改變［5］。

總之，杏仁核是情緒學(xué)習(xí)和記憶的重要結(jié)構(gòu)。但也可能造成記憶損傷。

3 杏仁核參與記憶加工的特點(diǎn)

3.1 雙環(huán)路加工

關(guān)于杏仁核參與恐懼情緒反應(yīng)的機(jī)制，認(rèn)為存在兩條恐懼反射的通路:一條是“低路”，另一條是“高路”。“低路”是刺激的感覺信息先傳至感覺丘腦，然后由丘腦直接傳送到杏仁核。這條通路繞過了皮層，加工速度更快，可以保證做出迅速反應(yīng)。丘腦在向杏仁核傳遞信息的同時(shí)也將信息輸送到了皮層結(jié)構(gòu)進(jìn)行高級加工。因此，“高路”的速度雖然稍慢，但比“低路”的加工更全面更徹底［6］。

3.2 外顯學(xué)習(xí)和內(nèi)隱學(xué)習(xí)

情緒的外顯學(xué)習(xí)是指在沒有親身經(jīng)歷的情況下，個(gè)體通過外部線索對刺激產(chǎn)生的情緒反應(yīng)。內(nèi)隱學(xué)習(xí)，是通過行為或生理反應(yīng)間接表現(xiàn)出來的［7］。

3.3 杏仁核的偏側(cè)化

大腦兩側(cè)的杏仁核在功能上的確存在偏側(cè)化。右側(cè)杏仁核可能負(fù)責(zé)的是早期的、基礎(chǔ)的、不易被檢測到的情緒工作，左側(cè)杏仁核負(fù)責(zé)隨后具體的、持續(xù)的、容易被檢測到的的情緒工作。

3.4 恐懼記憶的閾上加工和閾下加工

關(guān)于恐懼加工是有意識還是無意識的問題一直處于爭論中:一種觀點(diǎn)認(rèn)為加工依賴于邊緣神經(jīng)系統(tǒng)，且加工是迅速的、自動的、無意識的。而另一種觀點(diǎn)認(rèn)為，加工是有意識的，是在中樞神經(jīng)系統(tǒng)參與下的閾上加工，邊緣系統(tǒng)對其只是起到了調(diào)節(jié)作用［8］。

4 調(diào)節(jié)杏仁核活性的神經(jīng)機(jī)制

我們都知道杏仁核復(fù)合體在記憶鞏固和采取應(yīng)激反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。可是杏仁核的啟動涉及復(fù)雜的神經(jīng)機(jī)制，研究較多的是GABA 能抑制性調(diào)節(jié)機(jī)制和去甲腎上腺素能易化機(jī)制，還有很多神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)肽、激素及相應(yīng)受體參與到調(diào)控杏仁核記憶加工中。

4.1 GABA 能抑制性調(diào)節(jié)機(jī)制

杏仁核的活動受到GABA 能中間神經(jīng)元的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的控制和調(diào)節(jié)［9］。大量報(bào)道證明，在基底外側(cè)核群中GABA 能中間神經(jīng)元對突起的谷氨酸能神經(jīng)元有著強(qiáng)大的抑制性調(diào)控作用。事實(shí)上，GABA 能神經(jīng)調(diào)控作用的下降對于應(yīng)激誘導(dǎo)的恐懼記憶的出現(xiàn)和神經(jīng)元長時(shí)程加強(qiáng)的產(chǎn)生至關(guān)重要。在面對環(huán)境威脅時(shí)，基底外側(cè)核群整合自皮層和亞皮層突起傳來的感覺信息，然后參與相應(yīng)情緒加工和產(chǎn)生一定的情緒反應(yīng)。

基底外側(cè)核群是情緒加工中至關(guān)重要的腦區(qū)。而中央杏仁核被認(rèn)為是與傳出相關(guān)的腦區(qū)，信號自中央杏仁核傳入腦干，機(jī)體有選擇地表達(dá)并作出相應(yīng)情感反應(yīng)。信號從基底外側(cè)核群流向中央杏仁核是沒有方向的，但受到來自中間穿入神經(jīng)元的調(diào)控。傳入杏仁核的主要是以谷氨酸作為神經(jīng)遞質(zhì)的興奮性突起。GABA 能中間神經(jīng)元通過前饋抑制和后饋抑制對突起的谷氨酸能神經(jīng)元起強(qiáng)大的抑制作用。杏仁復(fù)合體中的GABA 能系統(tǒng)是調(diào)節(jié)對應(yīng)激刺激的情緒反應(yīng)的關(guān)鍵部分。

4.1.1 正性調(diào)節(jié)GABA 能系統(tǒng) 有一藥理學(xué)證據(jù)可以證明以上觀點(diǎn)，BLA 內(nèi)注入GABA 位點(diǎn)的正性調(diào)節(jié)劑咪達(dá)唑侖(MDZ)，可以防止應(yīng)激動物表現(xiàn)出的增強(qiáng)的情緒反應(yīng)。

4.1.2 負(fù)性調(diào)節(jié)GABA 能系統(tǒng) 實(shí)驗(yàn)表明，由于GABA 能神經(jīng)抑制作用的下降，一次單一抑制體驗(yàn)就會引出BLA 中神經(jīng)元的高興奮性。另外，阻斷BLA 中的GABA 受體可以引出類似應(yīng)激導(dǎo)致的情緒反應(yīng)。BLA 在易化應(yīng)激誘導(dǎo)的情緒記憶的鞏固中起到重要作用。條件恐懼會弱化GABA 能神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞，誘導(dǎo)長時(shí)程增強(qiáng)。而弱化GABA 能神經(jīng)遞質(zhì)將增加谷氨酸能信號在BLA 中的傳遞，這對恐懼記憶的鞏固是必要的。總之，BLA 是GABA 能調(diào)節(jié)應(yīng)激誘導(dǎo)情緒反應(yīng)的關(guān)鍵部位。GABA 能神經(jīng)遞質(zhì)在BLA 中調(diào)控谷氨酸活性，作為動力門控機(jī)制，根據(jù)恐懼學(xué)習(xí)中的情感狀態(tài)調(diào)整恐懼記憶編碼。

4.2 去甲腎上腺素能易化機(jī)制

另外，大量資料表明BLA 中的去甲腎上腺素能機(jī)制涉及到應(yīng)激和應(yīng)急激素導(dǎo)致的負(fù)面情緒記憶鞏固的易化過程中。訓(xùn)練后激動BLA 中的β－受體能夠提高記憶鞏固，該作用是通過啟動cAMP 通路。啟動BLA 的α1 受體同樣能夠增強(qiáng)記憶。然而，α1這一受體類型的激動并不是直接啟動cAMP 通路，而是通過提高β－受體cAMP 通路的活性來增強(qiáng)記憶［10］。并且，BLA 中α 和β 受體拮抗劑會損傷去甲腎上腺素誘導(dǎo)的記憶加工。此外，應(yīng)激相關(guān)激素的一種，糖皮質(zhì)激素也會增強(qiáng)負(fù)性誘導(dǎo)記憶。而且，去甲腎上腺素能機(jī)制在BLA 中調(diào)控應(yīng)激激素的效應(yīng)。與此一致的是，β 腎上腺素能受體的啟動會增強(qiáng)從外側(cè)核團(tuán)傳入錐體神經(jīng)元的皮質(zhì)的長時(shí)程加強(qiáng)［11］。

除GABA 能和去甲腎上腺素能兩個(gè)主要的神經(jīng)調(diào)節(jié)機(jī)制外，影響杏仁核激活程度的物質(zhì)有很多。

例如PSA－NCAM，聽覺性條件恐懼會上調(diào)杏仁核中PSA－NCAM 水平。實(shí)驗(yàn)證明，杏仁核上調(diào)PSA－NCAM 會阻礙恐懼的消散，而將PSA 從PSA－NCAM 上裂開可以加速恐懼記憶的消散［12］。再如一些杏仁核中的受體調(diào)控記憶的加工。大麻素受體(cannabinoid receptors)作為異源受體可以抑制谷氨酸能神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。大麻素可以降低杏仁核對恐懼的學(xué)習(xí)能力［13］。生長抑素2 型受體表達(dá)在杏仁核，在恐懼誘導(dǎo)下生長抑素2 型受體會增加。但它的作用人們卻知之甚少。分別在恐懼習(xí)得前和恐懼表達(dá)前將特異的生長抑素2 型受體拮抗劑L－054，264 注入大鼠杏仁核。實(shí)驗(yàn)證明，生長抑素2型受體對于條件性恐懼的表達(dá)起很大作用，但對恐懼的習(xí)得作用不大［14］。

在記憶加工過程中，許多研究關(guān)注的重點(diǎn)已轉(zhuǎn)向了基因水平，例如RAG 基因。中樞神經(jīng)系統(tǒng)中有重組啟動基因1(RAG1)的轉(zhuǎn)錄，并且表達(dá)的部位主要集中于海馬、邊緣系統(tǒng)等與學(xué)習(xí)記憶有關(guān)的腦區(qū)，采用RNA 干擾技術(shù)，對杏仁核區(qū)RAG1 的表達(dá)進(jìn)行了基因沉默，比較基因沉默前后大鼠學(xué)習(xí)和記憶能力的變化。慢病毒載體注射到杏仁核后，能引起RAG1mRNA 表達(dá)水平的顯著性降低。杏仁核內(nèi)RAG1 的表達(dá)抑制能夠造成大鼠恐懼記憶能力降低。杏仁核內(nèi)RAG1 的表達(dá)抑制后其突觸數(shù)量較正常組減少［15］。

杏仁核涉及記憶加工的神經(jīng)機(jī)制十分復(fù)雜，記憶加工可分為習(xí)得、鞏固、再鞏固、消退這4 個(gè)明顯的階段。許多物質(zhì)涉及其中的一個(gè)或幾個(gè)階段，例如內(nèi)源性大麻素［16］參與了條件性恐懼的消退、神經(jīng)肽S 在外側(cè)杏仁核中同時(shí)調(diào)控記憶的形成和消退［17］。目前仍沒有針對杏仁核腦區(qū)涉及記憶加工的神經(jīng)物質(zhì)有系統(tǒng)的了解，研究的對象也有限。而且由于科技的限制，對具體作用機(jī)制了解也有限。我認(rèn)為下一階段可以整合已有關(guān)于杏仁核神經(jīng)機(jī)制的研究資料，了解各個(gè)子核的具體分工。還有，將研究集中在杏仁核在應(yīng)激對更大范圍神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的效應(yīng)中起的作用，這不僅幫助我們理解應(yīng)激與記憶的復(fù)雜相關(guān)關(guān)系，也將揭示對于應(yīng)激相關(guān)精神障礙治療性干預(yù)的靶點(diǎn)。

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