拉米夫定干擾素序貫治療與拉米夫定單藥治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎臨床療效研究

米紅 阮躍龍 劉衛東 張立新

乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染是全世界的醫學難題，全球患有HBV感染的患者約有3.5億人，而我國占有其中的1.2億人[1]，因此，我國是世界發病例數最多的國家，發病率也是居高不下，而慢性乙型肝炎患者約有2500萬人[2]。慢性乙型肝炎死亡率高，治愈難度大，圍產期和幼年感染HBV病毒的患者占據國內肝炎的大多數，如果治療不當會發展為肝硬化、原發性細胞癌，對人的生命產生嚴重威脅。對于新的有效藥物研制的同時，探討2種或者多種藥物聯合應用治療慢性乙型肝炎也很重要[3]。本研究通過對HBeAg陽性的慢性乙型肝炎患者采用2種不同的給藥方法進行隨機對照試驗，比較2種給藥方法的治療效果和停藥后的復發和反跳情況，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 隨機選取2012年5月～2014年5月在遼寧省本溪鋼鐵集團南地醫院就診并診斷為慢性乙型肝炎的患者198例，所有患者HBeAg均為陽性，均符合慢性乙型肝炎的診斷標準，均可配合治療且配合隨訪。排除標準：曾接受過抗乙肝病毒的治療或接種過疫苗、其它類型的病毒性肝炎、慢性乙型肝炎肝硬化。患者隨機分為2組，觀察組100例，其中男56例，女44例，年齡（45±7.86）歲，實驗前 ALT（164±46.7）；對照組 98 例，其中男 54 例，女 44 例，年齡（47±6.98）歲，ALT（159±40.5）。2組性別、年齡和實驗開始前ALT值相比差異無統計學意義，具有可比性。

1.2 方法 觀察組100例給予拉米夫定干擾素序貫治療，前6個月單用拉米夫定（葛蘭素史克制藥(蘇州)有限公司；國藥準字：H20030581）100mg/d，從第7個月開始，給予加用干擾素（長春生物制品研究所有限責任公司；國藥準字：S20010031）500萬IU，每1次/2d，皮下注射，聯合治療持續1個月后單用干擾素治療5個月。對照組98例給予單用拉米夫定治療，100mg/d，持續12個月。治療結束后隨訪6個月，2組分別于實驗開始前、治療6個月、實驗結束時和隨訪結束時測定肝功能、乙肝抗原和HBV-DNA。

1．3 觀察指標 治療6個月后和治療結束后測量肝功能和乙肝抗原，記錄ALT轉為正常值的例數(ALT正常值為5．0～49．0U/L[4]，即為 ALT 降低至小于 49 的例數)，e抗原轉為陰性的例數和HBV-DNA轉為陰性的例數，于隨訪6個月結束后記錄ALT降低至正常的人中再次升高至49U/L的例數，e抗原轉陰后又轉為陽性的例數占所有治療后轉陰例數的百分比，HBV-DNA轉陰后再次反跳的例數占所有治療后轉陰例數的百分比。

1．4 統計學方法 對本組研究的數據采用SPSS14．0統計軟件進行分析。計量資料采用“x±s”表示，組間比較采用t檢驗；計數資料用例數（n）表示，計數資料組間率（%）的比較采用χ2檢驗；以P＜0．05為差異有統計學意義。

2 結果

治療6個月后2組ALT正常率、e抗原轉陰率和HBVDNA轉陰率差異無統計學意義。見表1。

表1 2組治療6個月后各項指標比較[n（%）]

觀察組ALT轉為正常的例數顯著多于對照組，差異有統計學意義（P＜0．05）；觀察組e抗原轉陰率和HBV-DNA轉陰率均顯著高于對照組，差異有統計學意義（P＜0．05）。見表2。

表2 2組治療結束后各項指標比較[n（%）]

觀察組在隨訪之后ALT再次升高的例數顯著小于對照組，差異有統計學意義（P＜0．05）；觀察組e抗原和HBV-DNA再次轉為陽性率顯著小于對照組，差異有統計學意義（P＜0．05）。見表3。

表3 2組隨訪時各項指標比較

3 討論

拉米夫定和干擾素是目前治療慢性乙型肝炎的一線用藥，但兩者在治療上都有一定的局限性，干擾素效果較好，但是許多患者耐受不了其產生的不良反應，而拉米夫定起效快，長期用藥卻療效不佳，而且容易產生耐藥和病毒變異[5-6]。國外有文獻報道，拉米夫定誘導的HBV載量下降可部分重建T細胞功能[7]，而國內也曾經有研究者提出，拉米夫定治療有主有助于T細胞免疫一定程度的增強[8]。因此，拉米夫定和干擾素序貫聯合治療可能彌補2種藥物的不足，并加強2種藥物的效果。

本研究進行拉米夫定和干擾素序貫治療和單用拉米夫定治療的對照研究，結果顯示，拉米夫定治療在短期內（6個月）有一定的療效，而在治療12個月后，效果的提升不明顯，而拉米夫定和干擾素序貫治療在本實驗各項比較方面均顯著優于單用拉米夫定，表明序貫治療在長期治療方面有很大的應用價值。隨訪結果顯示，單用拉米夫定治療病情反跳的可能性較大，而序貫治療反跳的例數顯著少于單用拉米夫定治療，因此，序貫治療在預后方面也要優于單用拉米夫定治療。綜上所述，拉米夫定和干擾素序貫在治療HBeAg陽性的慢性乙型肝炎的應用方面有很大的價值。

[1] 游選旺，唐畢華，黃建，等.拉米夫定和干擾素序貫治療對慢性乙肝患者拉米夫定耐藥突變的抑制作用[J].山東醫藥，2011，51（9）：48-49.

[2] Song BC,Suh DJ,lee HC,et al.Hepatitis B antigen seroonversion after lamivudine therapy is not durable in patients with chronic hepatitis B in Korea[J].Hepatology,2010,32(3):803-806.

[3] 李鵬，劉麗瓊，黃水根.拉米夫定與干擾素序貫治療慢性乙型肝炎的療效觀察[J].實用中西醫結合臨床，2011，9（11）：5-7.

[4] 劉傳道，孫桂榮，王紅梅，等.拉米夫定與干擾素序貫治療慢性乙型肝炎[J].當代醫學，2009，15（1）：144-146.

[5] 王海燕,朱傳武,李明,等.拉米夫定在IFN-α經治HBeAg陽性慢性乙肝患者中的療效觀察[J].抗感染藥學，2013，10(4):316-319.

[6] 李雪花.干擾素(IFN)治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎(CHB)患者的療效觀察[J].醫藥前沿，2012(32):217-218.

[7] Guan SH,Pan Y,Yang K,et al.Efficts of hepatitis B virus Xprotein on the expression of interferon-induced MxA protein[J].Chin Pharmacol Ball,2011,27(6):797-800.

[8] 張靜，徐維家，王青，等.慢性乙型肝炎患者采用拉米夫定和干擾素序貫治療后T林白細胞AgNORs含量和絕對值的變化[J].肝臟，2013，18（5）：323-325.