三維適形推量放射治療配合全腦放射治療對肺癌腦轉(zhuǎn)移的臨床實效性初步評價

孟鴻飛

腦轉(zhuǎn)移瘤是許多惡性腫瘤的常見并發(fā)癥之一，據(jù)統(tǒng)計，約25% ～40%的惡性腫瘤在其病程中將發(fā)生BM。其中肺癌是發(fā)生腦轉(zhuǎn)移最為常見的惡性腫瘤之一，BM 發(fā)生率高達(dá)50%以上，是患者生存率較低的原因，無論BM 病灶的多少，若不采取針對性的積極治療，大多數(shù)患者MST 僅為1 個月，預(yù)后極差。肺癌BM 的治療方案存在很大差異，為了提高治療效果，盡管近年來三大治療手段(手術(shù)、放射治療和化療)均有相應(yīng)的進展，但是生存率仍不樂觀［1，2］。如何尋找合理有效的方案治療肺癌BM，改善患者的生活質(zhì)量和生存期仍然是目前需要解決的難題。近年來3D-CRT 技術(shù)逐漸成熟并應(yīng)用于臨床，目前已經(jīng)成為放療技術(shù)的主流［3］。對于BM 病灶數(shù)目較少的患者，采用WBCT 加3D-CRT 可以提高局部控制率，并延長生存期。筆者醫(yī)院在2010 年8 月～2013 年3 月期間，對34 例肺癌腦轉(zhuǎn)移患者采用3D - CRT 結(jié)合WBCT 進行治療，取得了較為理想的療效，現(xiàn)將研究結(jié)果匯報如下。

資料與方法

1.研究對象:選擇筆者醫(yī)院自2010 年8 月～2013 年3 月接診的肺癌BM 患者68 例，均經(jīng)頭顱CT、MRI 和病理證實為肺癌BM。納入標(biāo)準(zhǔn):①患者原發(fā)灶均經(jīng)過病理證實為肺癌，并出現(xiàn)腦實質(zhì)轉(zhuǎn)移;②腦部轉(zhuǎn)移病灶未行任何治療;③患者KPS 評分≥70 分，能夠耐受放療者;④經(jīng)筆者醫(yī)院影像科頭部MRI 平掃加增強后明確病灶術(shù)≤3 個;⑤患者血液學(xué)和血生化指標(biāo)均提示良好;⑥患者病歷資料完全，且知情受試。所有患者都有原發(fā)灶或轉(zhuǎn)移灶的病理證實;腦轉(zhuǎn)移瘤的最大直徑5cm，腦轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目1 ～7 個。排除標(biāo)準(zhǔn):①排除肺癌以外其他病種的腦轉(zhuǎn)移患者，如乳腺癌、惡性黑色素瘤等;②排除非實質(zhì)性轉(zhuǎn)移的患者，如可疑為腦膜轉(zhuǎn)移或伴發(fā)腦膜轉(zhuǎn)移的患者，經(jīng)腦脊液及MRI 檢查確診為腦膜轉(zhuǎn)移者;③排除頭部曾接受其他治療的患者，如化療、立體定向放療等;④排除總生存期≤3 個月的患者。隨機將患者分為觀察組和對照組兩組。觀察組:男性23 例，女性11 例，患者年齡36 ～72 歲，平均年齡62.6 ±8.8歲，鱗癌25 例，腺癌13 例，腺鱗癌1 例，腫瘤位置肺上葉22 例，肺下葉12 例，臨床分期ⅢA 14 例，ⅢB 20 例，KPS 評分72 ～86分，KPS 平均評分76.2 ±9.2 分。對照組:男性25 例，女性9例，患者年齡37 ～71 歲，平均年齡64.2±7.2 歲，鱗癌27 例，腺癌12 例，腺鱗癌0 例，腫瘤位置肺上葉21 例，肺下葉13 例，臨床分期ⅢA 18 例，ⅢB 16 例，KPS 評分72 ～84 分，平均評分75.7±9.5 分。兩組患者性別、年齡、腫瘤分期、身體狀況等一般資料相比(表1)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P ＞0.05)，因而在本次研究中具有可比性。本次研究經(jīng)過筆者醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

2.方法:(1)對照組:患者取仰臥位，用面罩固定頭部，在模擬定位機下拍側(cè)位片定位，在X 線片上勾畫照射野，以顱底線為下界，上界及前后界開放。然后根據(jù)X 線片所勾畫的照射野制定多葉光柵，兩側(cè)對穿野，用6MV 高能X 線放射治療，3Gy/次，5 次/周，總劑量30Gy。(2)觀察組:在對照組的基礎(chǔ)上，對殘留病灶采取3D -CRT，采用熱塑面罩固定后，在CT下3 毫米/層從頭頂至顱底增強掃描，將圖像傳輸至美國ADAC 三維適形放療計劃系統(tǒng)工作站，以大體腫瘤區(qū)的邊緣外放1 ～2mm 為臨床靶區(qū)，在此基礎(chǔ)上外放2 ～3mm 為計劃靶區(qū)，繼續(xù)3Gy/次，采用多葉光柵技術(shù)，2 野/次照射，推量至60Gy/次［4］。

3.觀察指標(biāo)及療效評定標(biāo)準(zhǔn):治療3 個月后對治療效果進行評價，統(tǒng)計治療過程中的急性毒性反應(yīng)，并隨訪1 年獲得患者的半年生存率和1 年生存率，隨訪截止時間為2014 年2月，除隨訪期間死亡患者，所選病例均完成隨訪，隨訪率100%。完全緩解(CR):所有目標(biāo)病灶完全消失，且至少維持4 周;部分緩解(PR):基線病灶最大徑之和減少≥30%，且至少維持4 周;病灶穩(wěn)定(SD):基線病灶最大徑之和有減少，但＜30%或有增加但＜20%，無新病灶出現(xiàn)，且至少維持4 周;病情進展(PD):基線病灶最大徑之和至少增加20%或有新病灶出現(xiàn)。緩解率(%)=(CR+PR)/總數(shù)×100%。

4.統(tǒng)計學(xué)方法:采用SPSS 19.0 進行統(tǒng)計學(xué)分析，計數(shù)資料比較采用卡方檢驗，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，行t檢驗，生存率采用Kaplan-Meier 法計算，以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1.兩組患者腫瘤控制效果比較:治療結(jié)束后，對患者的控制效果進行評價，觀察組緩解率為91.2%(31/34)，對照組緩解率為70.6%(24/34)，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P ＜0.05，表2)。

2.兩組患者生存時間和生存率比較:觀察組中位生存期(MST)、半年生存率和1 年生存率分別為14.5 個月、79.4%(27/34)和61.8%(21/34)，對照組為12.3 個月、58.8%(20/34)和38.2%(13/34)，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P ＜0.05，表3)。圖1 為兩組患者的生存率。

表1 兩組患者一般資料比較

表2 兩組患者腫瘤控制效果比較

表3 兩組患者生存時間和生存率比較(±s)

表3 兩組患者生存時間和生存率比較(±s)

組別 n MST(月) 半年生存率［n(%)］1 年生存率［n(%)］觀察組 34 14.5 27(79.4) 20(58.8)對照組 34 12.3 21(61.8) 13(38.2)χ2/t 2.871 5.645 4.363 P ＜0.01 ＜0.05 ＜0.05

圖1 兩組患者生存率

3.兩組患者急性毒性反應(yīng)比較:觀察組和對照組急性毒性不良反應(yīng)相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P ＞0.05，表4)。

表4 兩組患者急性毒性不良反應(yīng)比較(n)

討 論

腦轉(zhuǎn)移瘤是顱外惡性腫瘤累及腦實質(zhì)、腦脊膜、腦神經(jīng)和顱內(nèi)血管的轉(zhuǎn)移性腫瘤。目前，隨著腦轉(zhuǎn)移瘤的診斷技術(shù)和治療技術(shù)的不斷發(fā)展，患者的生存率和生存期均有一定程度的延長和提升，但生存質(zhì)量仍然很差［5，6］。自從1954 年被報道以來，WBCT 逐漸成為了腦轉(zhuǎn)移瘤的常規(guī)治療方式，但是患者存在1/3 ～1/2 的局部復(fù)發(fā)，可見WBCT 治療也有一定的局限性［7］。近年來3D -CRT 技術(shù)逐漸成熟并應(yīng)用于臨床，目前已經(jīng)成為放療技術(shù)的主流，對于BM 病灶數(shù)目較少的患者，采用WBCT 加3D -CRT 能最大限度地降低周圍組織照射劑量，可以進一步提高局部控制率，并延長生存期［8～10］。

本研究通過對34 例老年肺癌BM 患者采用3D-CRT 配合WBCT 治療，同時對另外34 例僅給予WBCT 治療，以探討3D -CRT 配合WBCT 對肺癌腦轉(zhuǎn)移的治療效果。此前的研究顯示，在一定限度內(nèi)放療劑量的增加能夠提高對腫瘤的殺傷力，據(jù)統(tǒng)計，消滅1 個直徑5cm 的肺癌組織需要80 ～90Gy，甚至100Gy 的劑量，而腫瘤組織周圍的放療毒性反應(yīng)使得常規(guī)放療技術(shù)在肺癌中的治療不可能達(dá)到如此之高的劑量［11］。因此，要提高對肺癌BM 的局部空置率，必須對放療技術(shù)加以改進。3D -CRT 技術(shù)使得放療高劑量區(qū)集中于靶區(qū)而周圍組織的受照射量保持較低劑量［12］。應(yīng)用3D-CRT 技術(shù)，不少研究都顯示在不提高甚至減少正常組織放射損傷的情況下獲得了腫瘤放療劑量的提高和控制率的提升［13，14］。本研究發(fā)現(xiàn)，采用3D-CRT 配合WBCT 治療的患者其控制率達(dá)到了91.2%，遠(yuǎn)高于僅接受WBCT 放射治療的患者。

常規(guī)WBCT 治療的患者長期生存率低，據(jù)報道2年生存率約為13% ～21%，而5 年生存率僅為5% ～10%，即使聯(lián)合化療，2 年、5 年總生存率僅能提高2% ～4%。而國內(nèi)外研究顯示，3D - CRT 聯(lián)合WBCT 能夠增加腦轉(zhuǎn)移瘤患者的中位生存期和生存率。本研究發(fā)現(xiàn)，3D -CRT 配合WBCT 治療的患者中位生存期、半年生存率和1 年有效率均明顯高于僅接受WBCT 治療的患者。3D-CRT 治療的臨床安全性也是患者及醫(yī)師均關(guān)注的重點指標(biāo)，本研究中，3D-CRT 并未明顯加劇患者的急性毒性不良反應(yīng)，患者能夠耐受且完成治療。

綜上所述，3D - CRT 聯(lián)合WBCT 治療肺癌BM可以明顯緩解患者癥狀，提高生存時間，且不增加不良反應(yīng)。然而本研究的缺陷在于病例數(shù)偏少且隨訪期偏短，相關(guān)研究有待進一步擴大樣本量和樣本范圍，并持續(xù)更長時間的隨訪，以驗證3D - CRT 聯(lián)合WBCT 治療是否在腦轉(zhuǎn)移瘤的遠(yuǎn)期療效上具有明顯的改善作用。

1 Hsu F，Carolan H，Nichol A，et al. Whole brain radiotherapy with hippocampal avoidance and simultaneous integrated boost for 1 - 3 brain metastases:a feasibility study using volumetric modulated arc therapy［J］. International Journal of Radiation Oncology Biology Physics，2010，76(5):1480 -1485

2 Boehling NS，Grosshans DR，Bluett JB，et al. Dosimetric comparison of three-dimensional conformal proton radiotherapy，intensity-modulated proton therapy，and intensity - modulated radiotherapy for treatment of pediatric craniopharyngiomas［J］. International Journal of Radiation Oncology Biology Physics，2012，82(2):643 -652

3 鄭連喜，楊科，鄧超，等. 三維適形放療聯(lián)合替莫唑胺及希美鈉治療腦轉(zhuǎn)移瘤的療效評價［J］.重慶醫(yī)學(xué)，2014，12:1500 -1502

4 鐵山.腦膠質(zhì)瘤三維適形放療與調(diào)強適形放療劑量學(xué)對比研究［J］.現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2013，21(12):2700 -2702

5 Ge X，Lin Q，Ren X，et al. Phase Ⅱclinical trial of whole -brain irradiation plus three - dimensional conformal boost with concurrent topotecan for brain metastases from lung cancer［J］. Radiation Oncology，2013，8(1):238

6 肖穎，房芳，陳紅，等.后程三維適形放療聯(lián)合紫杉醇化療治療老年人乳腺癌伴腦轉(zhuǎn)移癌的臨床觀察［J］. 中華老年醫(yī)學(xué)雜志，2011，30(4):295 -298

7 Su SF，Hu YX，Ouyang WW，et al. Overall survival and toxicities regarding thoracic three - dimensional radiotherapy with concurrent chemotherapy for stage IV non - small cell lung cancer:results of a prospective single-center study［J］. BMC cancer，2013，13(1):474

8 陳萬泉，鄭靈. 三維適形放射治療配合全腦放射治療肺癌腦轉(zhuǎn)移48 例［J］.腫瘤研究與臨床，2010，22(12):850 -851

9 Yahara K，Ohguri T，Imada H，et al. Cancer of the pelvis:definitive three- dimensional conformal radiotherapy for patients with isolated recurrence in the para-aortic lymph nodes［J］. Journal of Radiation Research，2012，53(5):735 -741

10 劉蓮花，楊曉峰，賀方學(xué)，等. 肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤放療方案比較臨床療效及預(yù)后分析［J］.中華腫瘤防治雜志，2014，21(2):143 -146

11 Verheecke M，Halaska MJ，Lok CA，et al. Primary brain tumours，meningiomas and brain metastases in pregnancy:Report on 27 cases and review of literature［J］. European Journal of Cancer，2014，50(8):1462 -1471

12 郭秋峰，趙俊謙，李瑞峰，等. 非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的三維適形放療療效分析［J］.中國美容醫(yī)學(xué)，2012，21(z1):118

13 Lin Q，Liu YE，Ren XC，et al. Dose escalation of accelerated hypofractionated three-dimensional conformal radiotherapy (at 3 Gy/fraction)with concurrent vinorelbine and carboplatin chemotherapy in unresectable stage III non-small-cell lung cancer:a phase I trial［J］.Radiation Oncology，2013，8(1):201

14 Xi Z，Weijian Z，Jinsheng H，et al. A Comparative Dosimetric Study Between 3D-CRT and IMRT for Brain Metastasis Tumors［J］. Journal of Basic and Clinical Oncology，2011，5:15